| 導(dǎo)讀 | 衰老又出新成果啦。發(fā)表在《自然》上的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)，衰老與RNA剪接相關(guān)。這究竟是怎么一回事呢？ |
衰老是多種慢性疾病的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素，但細(xì)胞衰老背后的生物學(xué)機(jī)制很大程度上仍是未知的。12月5日，在線發(fā)表在Nature上的一項(xiàng)研究中，來自哈佛大學(xué)陳曾熙公共衛(wèi)生學(xué)院（Harvard T.H. Chan School of Public Health）的研究小組首次在線蟲中揭示了 RNA剪接（RNA splicing）功能與長壽之間的關(guān)聯(lián)。這一研究結(jié)果闡明了剪接在壽命中的生物學(xué)作用，且表明了在人類中操作特定的剪接因子有望幫助促進(jìn)健康老齡化。
由于公共衛(wèi)生的進(jìn)步，上個世紀(jì)全球范圍內(nèi)的預(yù)期壽命顯著增長。然而，雖然壽命更長了，但人們未必活得更健康，特別是在生命的最后幾十年。年齡相關(guān)疾?。ㄈ绨┌Y、心臟病和神經(jīng)退行性疾?。┈F(xiàn)在已成為主要的全球衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。這一問題可能會進(jìn)一步加劇。
為了使身體（細(xì)胞）保持“年輕”，它們必須維持適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)平衡。在細(xì)胞水平上，這意味著保持生物學(xué)信息的流動，從基因-RNA-蛋白質(zhì)，保持平穩(wěn)“運(yùn)行”。此前，有大量的研究揭示了基因和蛋白質(zhì)功能紊亂如何加速老化，但RNA部分（包括RNA剪接）是如何影響衰老的卻鮮為人知。
RNA剪接是真核細(xì)胞基因表達(dá)中非常重要的一個生物過程，能夠使一個基因產(chǎn)生多種蛋白質(zhì)。該研究的通訊作者William B. Mair說：“雖然我們知道，特定的剪接缺陷能夠?qū)е录膊〉陌l(fā)生，但我們對RNA剪接在衰老過程中的作用非常感興趣。”
這一研究中，科學(xué)家們選擇了秀麗隱桿線蟲作為研究對象。這種線蟲是研究衰老有利的工具，因?yàn)樗鼈冎淮婊罴s3周，且在這段期間，能夠表現(xiàn)出清晰的年齡跡象，如肌肉質(zhì)量損失、繁殖力和免疫功能下降、皮膚起皺等。
值得注意的是，線蟲的細(xì)胞是透明的。因此，科學(xué)家們可利用熒光基因工具實(shí)時(shí)可視化衰老過程中單基因的剪接。研究中，科學(xué)家們不僅觀察到了群體水平的變化（5天后，一些線蟲表現(xiàn)了年輕的剪接模式，而另一些表現(xiàn)出了過早老化的跡象），還能夠利用剪接的差異預(yù)測線蟲個體的壽命，早于任何衰老的明顯跡象。
當(dāng)研究小組利用飲食限制處理線蟲，延長它們的壽命后發(fā)現(xiàn)，線蟲在它們的生命中維持了年輕的剪接模式。重要的是，這一現(xiàn)象并不局限于一個基因。
此外，研究人員還鑒定出了連接剪接與衰老的關(guān)鍵分子——剪接因子1（splicing factor 1，SFA-1）。SFA-1同時(shí)存在于線蟲和人類中。研究證實(shí)，這一因子在衰老相關(guān)通路中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。SFA-1過表達(dá)足以延長壽命。
該研究的第一作者Caroline Heintz說：“這是一個非常有趣的結(jié)果。研究表明，有一天，我們或許能夠?qū)⒓艚幼鳛樗ダ弦环N生物標(biāo)志物或早期信號?！?/p>
參考資料：
Medicalxpress：For the first time, researchers reveal a causal link between RNA splicing and aging
Nature：Splicing factor 1 modulates dietary restriction and TORC1 pathway longevity in C. elegans
Ageing is driven by a loss of transcriptional and protein homeostasis1, 2, 3 and is the key risk factor for multiple chronic diseases. Interventions that attenuate or reverse systemic dysfunction associated with age therefore have the potential to reduce overall disease risk in the elderly. Precursor mRNA (pre-mRNA) splicing is a fundamental link between gene expression and the proteome, and deregulation of the splicing machinery is linked to several age-related chronic illnesses4, 5. However, the role of splicing homeostasis in healthy ageing remains unclear. Here we demonstrate that pre-mRNA splicing homeostasis is a biomarker and predictor of life expectancy in Caenorhabditis elegans. Using transcriptomics and in-depth splicing analysis in young and old animals fed ad libitum or subjected to dietary restriction, we find defects in global pre-mRNA splicing with age that are reduced by dietary restriction via splicing factor 1 (SFA-1; the C. elegans homologue of SF1, also known as branchpoint binding protein, BBP). We show that SFA-1 is specifically required for lifespan extension by dietary restriction and by modulation of the TORC1 pathway components AMPK, RAGA-1 and RSKS-1/S6 kinase. We also demonstrate that overexpression of SFA-1 is sufficient to extend lifespan. Together, these data demonstrate a role for RNA splicing homeostasis in dietary restriction longevity and suggest that modulation of specific spliceosome components may prolong healthy ageing.
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