Nature：遺傳分析帶你揭開睡眠的奧秘

在脊椎動物和無脊椎動物中，睡眠是一種重要的動物行為。哺乳動物的睡眠是由嚴(yán)格控制的快速眼動（REM）睡眠和非REM睡眠周期組成的。最近的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在不同腦區(qū)中的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，可讓我們在覺醒、快速動眼睡眠和非快速動眼睡眠之間進(jìn)行切換。然而，調(diào)節(jié)這些開關(guān)的分子機(jī)制還是未知的。

現(xiàn)在，日本筑波大學(xué)的研究人員，對攜帶隨機(jī)突變的小鼠進(jìn)行了研究，以分離那些具有睡眠/覺醒異常的小鼠。這種大規(guī)模的篩選過程，確定了睡眠表型和突變基因，揭示了兩種蛋白質(zhì)對于調(diào)節(jié)睡眠需要和維持快速眼動睡眠周期的作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《Nature》雜志。

以前的工作確定了某些基因，它們控制著攜帶隨機(jī)突變的果蠅的睡眠，但在小鼠中進(jìn)行相同的實(shí)驗(yàn)在技術(shù)上更具挑戰(zhàn)性，因?yàn)樾枰獪y量睡眠/覺醒中的腦電活動，事實(shí)上許多冗余的機(jī)制參與了睡眠調(diào)節(jié)。

研究人員使用化學(xué)誘變方法，將隨機(jī)突變引入小鼠體內(nèi)。通過觀察小鼠，他們發(fā)現(xiàn)了一個突變譜系，命名為Sleepy，這些小鼠的睡眠時間延長。這個譜系在Sik3基因中攜帶突變，它編碼一種酶（SIK3），在控制其他蛋白質(zhì)的大腦神經(jīng)元中表達(dá)。

本文第一作者Hiromasa Funato說：“我們注意到，Sleepy突變體小鼠對睡眠剝奪表現(xiàn)出一種夸張的反應(yīng)。檢測睡眠剝奪的小鼠的大腦，研究人員發(fā)現(xiàn)，SIK3蛋白內(nèi)的氨基酸磷酸化發(fā)生了變化。這些變化被Sleepy小鼠中的Sik3突變所干擾，這就是為什么它們有增加睡眠的需求?！?/p>

研究人員確定的第二個睡眠表型，具有縮短的和不穩(wěn)定的快速眼動睡眠周期。本文共同作者Chika Miyoshi說：“這種突變譜系，命名為Dreamless，在Nalcn基因中攜帶一個突變，該基因編碼一個離子通道，被認(rèn)為可控制神經(jīng)元的興奮性。Dreamless突變體會導(dǎo)致通過通道的離子電導(dǎo)增加，并增加REM終止神經(jīng)元的活動，這與REM睡眠不穩(wěn)是一致的?！?/p>

在果蠅和線蟲中，Sik3相關(guān)基因也被證明參與調(diào)節(jié)這些動物的睡眠樣行為的數(shù)量，而以前有研究發(fā)現(xiàn)，Nalcn相關(guān)的果蠅基因突變控制著神經(jīng)元興奮性的晝夜變化。無脊椎動物基因的這些保守作用，對于控制所有動物的睡眠具有重要意義。

本文資深作者M(jìn)asashi Yanagisawa說：“我們希望，這些關(guān)鍵基因的發(fā)現(xiàn)才剛剛開啟睡眠調(diào)節(jié)這個黑盒子。令人驚訝的是，我們對于‘我們大腦中的瞌睡是什么東西’這樣的簡單問題，幾乎一無所。我們將從這些基因開始，并嘗試解開這個巨大的謎團(tuán)。”