2022-12-30 17:27·
生物探索導(dǎo)語(yǔ)：生老病死似乎是每一個(gè)生命體都逃脫不出的命運(yùn)輪回，但并不妨礙人們對(duì)長(zhǎng)生不老的幻想和渴求。關(guān)于衰老究竟是什么，許多假說(shuō)給出了它們自己的解釋?zhuān)粋€(gè)全面而統(tǒng)一的衰老理論仍有待形成。這里，西北大學(xué)的研究人員提出了一種全新的衰老驅(qū)動(dòng)機(jī)制——細(xì)胞中長(zhǎng)短基因活性的失衡將帶來(lái)衰老，而改變這種失衡，則能減緩、甚至逆轉(zhuǎn)衰老的進(jìn)程。
美人遲暮、英雄白頭都是令人扼腕嘆息的場(chǎng)面，不僅因?yàn)檫@是一種悲劇，更因?yàn)槠浒l(fā)生的必然性。在《34歲不僅是“職場(chǎng)賽點(diǎn)”，也是“斷崖式衰老”的開(kāi)端，60歲和78歲更是大坎！》一文中，我們?cè)枋隽怂ダ蠋?lái)的血漿蛋白組變化，有一些蛋白質(zhì)在青年到中年過(guò)渡階段斷崖式下跌，有一些在老年階段卻指數(shù)式增長(zhǎng)，這些蛋白波峰與疾病出現(xiàn)都與衰老基因的表達(dá)相關(guān)。
在2013年發(fā)表于Cell的綜述性文章“The Hallmarks of Aging”中，作者則提出了衰老的9大特征：1）基因不穩(wěn)定性（Genomic Instability）；2）端粒縮短（Telomere Attrition）；3）表觀遺傳學(xué)改變（Epigenetic Alterations）；4）蛋白穩(wěn)態(tài)喪失（loss of proteostasis）；5）營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)（deregulated nutrient sensing）；6）線(xiàn)粒體功能異常（mitochondrial dysfunction）；7）細(xì)胞衰老（cellular senescence）；8）干細(xì)胞耗竭（stem cell exhaustion）和9）細(xì)胞間信息交換改變（altered intercellular communication）。
圖1 衰老的特征（圖源：[1]）
但，又是什么“啟動(dòng)”了衰老的進(jìn)程呢？
眾說(shuō)紛紜
目前，有許多學(xué)說(shuō)都提出了關(guān)于衰老為什么會(huì)發(fā)生的解釋。體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)認(rèn)為，在生物體的一生中，外界因素誘發(fā)的自發(fā)的突變破壞了細(xì)胞的基因和染色體，當(dāng)突變積累到一定程度，將導(dǎo)致細(xì)胞功能下降以及死亡，然而目前已證明的基因突變率不足以支撐這一學(xué)說(shuō)。
Denham Harman在1956年提出的自由基學(xué)說(shuō)認(rèn)為，細(xì)胞正常帶血過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生有害的自由基，自由基不斷積累將會(huì)引起DNA損傷導(dǎo)致突變，誘發(fā)腫瘤形成，但這一學(xué)說(shuō)尚無(wú)實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也未能解釋老年人自由基清除能力下降的原因。
生物分子自然交聯(lián)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，生物衰老是由于各種生物大分子中化學(xué)活潑基團(tuán)相互作用導(dǎo)致生物分子緩慢交聯(lián)，使得生物體從一個(gè)不穩(wěn)定的化學(xué)體系趨向化學(xué)活性的穩(wěn)定，原有分子結(jié)構(gòu)隨著活潑基團(tuán)的不斷消耗而結(jié)構(gòu)逐漸改變，使得生物組織逐漸出現(xiàn)衰老現(xiàn)象。但同樣，該學(xué)說(shuō)沒(méi)有提出分子交聯(lián)導(dǎo)致衰老的直接依據(jù)，也未能建立衰老的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?div style="height:15px;">
衰老的免疫學(xué)說(shuō)分為兩種觀點(diǎn)，一者認(rèn)為免疫功能的衰退是造成機(jī)體衰老的原因，一者認(rèn)為自身免疫決定了衰老的發(fā)生。雖然以往的研究證實(shí)機(jī)體在衰老的過(guò)程中伴隨著免疫功能的變化，但也有證據(jù)表明，免疫系統(tǒng)不是生存期的決定因素，這一學(xué)說(shuō)也尚未解釋免疫系統(tǒng)隨著年齡增長(zhǎng)而退化的原因。
端粒學(xué)說(shuō)認(rèn)為，端粒這一結(jié)構(gòu)會(huì)在細(xì)胞每次分裂的過(guò)程中丟失一段序列，當(dāng)端粒長(zhǎng)度縮短到一定程度，細(xì)胞就會(huì)停止分裂，走向衰老和死亡。然而卻存在著個(gè)體壽命及不同組織器官預(yù)期壽命與端粒長(zhǎng)度、端粒酶活性不匹配的情況。
除此之外，美國(guó)的遺傳學(xué)家David Sinclair更是語(yǔ)出驚人，直言“衰老是一種病”，換句話(huà)說(shuō)也就是有可能通過(guò)藥物來(lái)“治愈”衰老。他認(rèn)為，衰老是由于表觀遺傳學(xué)的信息隨著時(shí)間的推移而發(fā)生了丟失，細(xì)胞逐漸失去了在正確時(shí)間打開(kāi)正確基因的能力，而人們只需要改變幾個(gè)簡(jiǎn)單的習(xí)慣，就能夠更健康長(zhǎng)久地生活。
失衡的基因
不論Sinclair的觀點(diǎn)是否正確，這一次，西北大學(xué)的研究人員則在人類(lèi)、小鼠、大鼠和鳉魚(yú)身上收集到的各種組織的數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，可以從不同長(zhǎng)度基因活性失衡這一角度解釋衰老過(guò)程中發(fā)生的諸多分子水平的變化，而這種變化普遍存在于多種動(dòng)物（包括人類(lèi)）的多種組織（血液、肌肉、骨骼，以及肝臟、心臟、腸道、大腦、肺等器官）中。
研究結(jié)果以“Aging is associated with a systemic length-associated transcriptome imbalance”為題于12月9日發(fā)表于Nature Aging。
圖2 研究成果（圖源：[3]）
研究人員發(fā)現(xiàn)，年齡的增長(zhǎng)以一種微妙但全局的方式影響著轉(zhuǎn)錄組，轉(zhuǎn)錄組的這種變化與基因調(diào)控的經(jīng)典例子相比，變化的幅度較小，而且如果僅考慮單個(gè)基因的表達(dá)，將不容易注意到這種變化。令人吃驚的是這種變化在不同組織和不同動(dòng)物中均有存在。
轉(zhuǎn)錄組的變化意味著基因活性的改變，與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的這種變化具體表現(xiàn)為活性向短基因的方向偏移。另一方面的事實(shí)是，基因的長(zhǎng)度將決定其表達(dá)的蛋白質(zhì)的大小，長(zhǎng)基因?qū)a(chǎn)生較大的蛋白質(zhì)，短基因則產(chǎn)生較小的蛋白質(zhì)。研究人員發(fā)現(xiàn)，較長(zhǎng)的基因與較長(zhǎng)的壽命相關(guān)，而較短的基因與較短的壽命相關(guān)?！耙恍┒袒蛟谏娣矫婢哂卸唐趦?yōu)勢(shì)，不過(guò)可能代價(jià)是犧牲最終的壽命?！边@項(xiàng)研究的第一作者、博士后學(xué)者Thomas Stoeger說(shuō)。
研究的通訊作者、西北大學(xué)復(fù)雜系統(tǒng)研究所McCormick工程學(xué)院化學(xué)與生物工程教授Luis A. Nunes Amaral表示：“想象服務(wù)員需要平衡手中的托盤(pán)。如果托盤(pán)里面的東西不平衡，那么服務(wù)員需要付出額外的努力來(lái)對(duì)抗這種不平衡。當(dāng)生物體中的長(zhǎng)短基因的活性平衡發(fā)生改變，就好比托盤(pán)離平衡越來(lái)越遠(yuǎn)。這些細(xì)微的變化看似沒(méi)什么大不了的，但卻需要細(xì)胞和生物體付出更多的努力去保持平衡。這就是基因的不平衡導(dǎo)致的衰老?！?div style="height:15px;">
研究人員還考察了國(guó)家老齡化研究所（National Institute on Aging，NIA）在老齡化干預(yù)測(cè)試計(jì)劃中提出的11種抗衰老干預(yù)措施，這些措施對(duì)延長(zhǎng)壽命有很強(qiáng)的支持。結(jié)果表明，其中7種干預(yù)能夠扭轉(zhuǎn)這種與基因長(zhǎng)度關(guān)聯(lián)的轉(zhuǎn)錄組失衡。研究人員認(rèn)為，這將為開(kāi)發(fā)逆轉(zhuǎn)或延緩衰老的療法開(kāi)辟新的途徑。
Amaral和Stoeger表示，目前治療疾病的療法就好比用泰諾來(lái)退燒，只是針對(duì)衰老的癥狀，而不是治療引起發(fā)燒的疾病本身。Amaral說(shuō)：“發(fā)燒的原因有很多，它可能是由感染引起的，需要抗生素，或者是由闌尾炎引起的，需要手術(shù)。現(xiàn)在也是同樣的問(wèn)題，衰老是因?yàn)榛蚧钚允Ш?。如果你能幫助糾正這種不平衡，那么你就能解決下游的后果?！?div style="height:15px;">
