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帕金森病治療研究進展

帕金森病 (Parkinson’s disease, PD)，又名震顫麻痹，是僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)的第二大常見神經(jīng)退行性疾病，目前認為是一種累及多系統(tǒng)的復雜性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。1817年英國內科醫(yī)師James Parkinson首次發(fā)現(xiàn)并報道了此病，此后大量研究證實PD典型的病理特點是中腦黑質多巴胺能神經(jīng)元缺失，殘存神經(jīng)元變性和胞漿內出現(xiàn)蛋白包涵體(路易小體)。PD常以靜止性震顫、肌強直、運動減少和姿勢步態(tài)異常等運動癥狀為主要臨床表現(xiàn)，同時可伴有抑郁、焦慮、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙以及感覺障礙等非運動癥狀的表現(xiàn)。流行病學研究發(fā)現(xiàn)PD多發(fā)生于老年人，較高的發(fā)病率，隨著年齡增長患病率增高，在我國年齡≥65歲的老年人患病率約為1.7% [1]，年齡≥80歲的老年人患病率上升到2.65%[2]，我國患病率與世界發(fā)達國家相近。目前全世界有大約1000萬PD病人，而我國PD患者超過200萬人[3]，但至今能夠有效延緩或阻止帕金森病發(fā)生的治療方法和藥物仍然很少，毫無疑問PD的治療一直都是大家關注的熱點。PD的治療包括藥物治療、手術治療、干細胞移植以及康復治療等，但均存在不同程度的利弊。因而，本文綜述了近年來有關PD治療的文獻以及治療臨床試驗結果。

PD藥物治療

1，對癥治療及多靶點藥物治療

藥物治療仍是PD的首選治療，目前治療PD的藥物主要分為這幾種類型

1.1 左旋多巴：左旋多巴是一種天然的化學物質，能夠進入大腦并轉化為多巴胺，起著補充腦內多巴胺(DA)神經(jīng)遞質的作用，能減輕震顫，有效改運動遲緩與強直癥狀，是目前治療PD最有效的口服藥物。常見的有左旋多巴/卡比多巴(多巴絲肼、美多巴)和左旋多巴/卡比多巴(信尼麥)。2003年在美國獲準上市的達靈復(Stalevo)為一種全新的左旋多巴復方制劑，是左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋三聯(lián)復方制劑，用于成人帕金森病患者經(jīng)左旋多巴/卡比多巴療法未能控制的出現(xiàn)或伴有“劑末”運動功能波動的治療，可獲得更為持續(xù)、有效、平穩(wěn)的多巴胺能刺激，有效的改善出現(xiàn)劑末現(xiàn)象患者的癥狀，改善非運動癥狀，如情緒、社會關系和溝通交流方面。PD患者晚期常出現(xiàn)癥狀波動的情況，治療起來非常的困難，2015年1月13日，美國FDA批準艾伯維Duopa(卡比多巴/左旋多巴）經(jīng)胃給藥用于晚期帕金森病患者癥狀波動治療[5]。與傳統(tǒng)的口服卡比多巴/左旋多巴（多巴絲肼)不同，Duopa是將藥物直接泵入到小腸部位，避過了患者的胃部，從而避免了胃部的酸性環(huán)境和酶類對藥物的破壞，保證藥效，顯著改善晚期帕金森病患者癥狀波動情況[5]。同年，一種長效口服膠囊劑卡比多巴/左旋多巴(Rytary)也在美國批準上市，可用于治療帕金森病、腦炎后帕金森癥、以及由一氧化碳中毒和/或錳中毒引起的帕金森綜合征[6]。

1.2 多巴胺受體激動劑：不同于左旋多巴，多巴胺受體(DR)激動劑不能轉變成為多巴胺，它是一種功能上和多巴胺相似，但化學結構不同的一種藥物。它能像多巴胺一樣激活多巴胺受體，從而起到類似多巴胺一樣的作用。DR激動劑分為麥角類DR激動劑和非麥角類DR激動劑兩種，前者可導致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化，在國內外已很少使用。后者常見的有普拉克索(pramipexole)、吡貝地爾(piribedil)、羅匹尼羅(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)和阿樸嗎啡(apomorphine)。非麥角類多巴胺DR激動劑半衰期較長，能持續(xù)保持一定的血藥濃度，避免了左旋多巴半衰期短導致多巴胺受體產(chǎn)生脈沖式刺激的不良影響。值得注意的是羅匹尼羅主要是用來治療多動腿或不寧腿綜合征，也可用于改善PD癥狀。阿樸嗎啡是2010年FDA批準上市的，主要用于輔助治療因使用左旋多巴而出現(xiàn)的癥狀波動。而2012年再次獲得FDA批準的羅替戈汀透皮系統(tǒng)能夠以皮膚貼片的形式持續(xù)給藥，明顯改善早、晚期PD患者的運動癥狀以及清晨和夜間運動障礙，能夠改善睡眠、情緒等非運動癥狀[7]。

1.3 單胺氧化酶B抑制劑(MAOBIs)：目前應用較多的是是司來吉蘭(selegiline)和雷沙吉蘭(rasagiline)，這些藥物能夠通過抑制腦內單胺氧化酶B從而選擇性地、特異性地阻止內外源性多巴胺的降解，延長多巴胺的作用時間，從而改善臨床癥狀。用于早期PD的單藥治療或是晚期癥狀波動的輔助治療。

1.4 兒茶酚一氧位一甲基轉移酶抑制劑(COMTIs)：常見的藥物有恩托卡朋(Entacapone)或托卡朋(tolcapone)，作用機制為減少左旋多巴在外周神經(jīng)系統(tǒng)的降解，增加左旋多巴的生物利用度。前者常與左旋多巴合用改善PD患者癥狀，而且有可能預防或延遲運動并發(fā)癥的發(fā)生，后者有嚴重的肝損傷甚至肝衰竭的副作用，目前已較少使用。

1.5 抗膽堿能藥物：是一類較早的用于治療PD患者震顫的藥物，能夠選擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經(jīng)通路，從而有利于恢復帕金森病患者腦內多巴胺和乙酰膽堿的平衡，最常用的是苯海索。

1.6 金剛烷胺：該類藥物為谷氨酸受體拮抗劑，能加強突觸前合成和釋放DA，減少DA的重吸收，對少動、強直、震顫均有改善作用，并且對改善異動癥有幫助。

1.7 其他藥物：諾華藥物Exelon(卡巴拉丁透皮給藥系統(tǒng))是2012年FDA批準的藥物，可以用于帕金森病相關的癡呆的治療。屈昔多巴( droxidopa)是 FDA于2014年批準的治療神經(jīng)源性體位性低血壓的藥物，可以用于治療PD患者自主神經(jīng)功能紊亂出現(xiàn)的體位性低血壓[8]。納曲酮(naltrexone)曾主要是用于對已解除阿片類藥物毒癮者的康復期輔助治療，近年來的研究發(fā)現(xiàn)它可能對沖動控制障礙的PD癥狀(如強迫性賭博或購物)有效[9]。

1.8 尚在開發(fā)中的PD藥物：IPX066 是左旋多巴/卡比多巴的一種新劑型，研究顯示其療效與現(xiàn)有藥物相當或更優(yōu)，與現(xiàn)有左旋多巴制劑相比，可減少異動癥的發(fā)生[10,11]；沙芬酰胺及帕多蘆諾目前尚在研究中，兩種藥物均有獨特的作用機制，而不僅僅只是針對多巴胺耗竭。帕多蘆諾是一種 5HT-1A 受體激動劑和部分多巴胺受體激動劑，而沙芬酰胺具有多種作用機制，包括 MAO-B，多巴胺重攝取以及谷氨酸抑制作用。對于治療PD非運動癥狀的研究也有很多，例如，血清5-羥色胺2A型受體選擇性反向激動劑pimavanserin，因其高選擇性而較目前其他抗精神病藥副作用少，能夠顯著改善PD患者精神癥狀[12,13]。選擇性組胺H3受體激動劑pitolisant治療發(fā)作性睡病優(yōu)于安慰劑，耐受性良好，可用于解決PD患者過度睡眠的問題[14]。上述這些藥物均已完成三期臨床試驗，與安慰劑相比能夠改善PD癥狀、延緩進展、提高PD患者生活治療，或許在不久的將來還會有更多的藥物進入市場，給PD患者帶來更多的選擇性。

2，神經(jīng)保護性治療藥物

現(xiàn)有的藥物治療可緩解PD癥狀，但不能抑制疾病的發(fā)展進程。DA能神經(jīng)元退行性變的相關機制尚不清楚，因此神經(jīng)保護性藥物也是當前研究熱點。

2.1　輔酶Q10 抗氧化劑輔酶Q10(輔酶Q10)在維持線粒體正常功能方面起到重要作用。一些研究發(fā)現(xiàn)PD患者存在線粒體功能障礙，在2011年的一項大規(guī)模臨床研究表明輔酶Q10能夠輕度延緩PD的早期進展，隨后研究也發(fā)現(xiàn)輔酶Q10能夠通過保護黑質-紋狀體DA能系統(tǒng)，延緩PD發(fā)展進程，改善患者日常生活能力及與運動功能[15]。

2.2 肌酸 肌酸是科學家們感興趣的另一復合物，它能夠增加腦內磷酸肌酸水平，為腦組織提供能量。早在2006的一項隨機、雙盲臨床研究表明PD患者經(jīng)肌酸治療后癥狀并未獲得改善；隨后在2008年的試點臨床試驗中通過對PD患者使用肌酸18個月隨訪結果也是陰性的,而且2015年的一項隨訪5年的大規(guī)模多中心、雙盲、平行組、安慰劑對照的研究也發(fā)現(xiàn)肌酸不能改善PD患者預后[16]。因而，肌酸是否能夠作為神經(jīng)保護性藥物應用與PD的治療有待于進一步的研究。

2.3 尼古丁 早在1959 年就有研究發(fā)現(xiàn)PD患者吸煙的比例高于非PD患者，隨后通過50多年的流行病學研究證實了吸煙與PD之間存在負相關。雙生子研究也發(fā)現(xiàn)，吸煙者較其不吸煙的兄弟姐妺患PD的風險低。進一步通過動物實驗表明尼古丁對黑質中受損的多巴胺能神經(jīng)元具有保護作用；此外尼古丁還具有抗抑郁作用，能夠提高認知，緩解患者注意力分散、行走困難和焦慮等癥狀[17]。

PD手術治療

早在50年前就開始探索PD的外科手術，主要有神經(jīng)核毀損術和深部腦電刺激(DBS)。前者主要包括立體定向蒼白球毀損術和丘腦毀損術，該方法近期療效好，遠期療效大多不理想，且療效不肯定。而DBS是上世紀九十年代在PD外科手術治療方面主要的突破，該項技術也被稱為腦起搏器術，因其微創(chuàng)、安全性較高、療效好、無明顯的并發(fā)癥和副作用，是目前使用最多的標準的外科手術治療[18,19]。DBS 不能治愈PD患者，但能很好的改善PD運動癥狀，通常用在經(jīng)過最佳的藥物治療后仍有嚴重的運動波動或衰弱的顫動的病人。目前有關于手術治療帕金森病仍有許多懸而未決的問題，比如DBS手術高昂的費用、PD外科治療能否延緩PD的進展、PD患者術后是否長期受益等，仍需要大量的研究[20]。

圖2 帕金森病深部腦電刺激電極、裝置及方法

Probe：探測器； electrode：電極；pulse generator：脈沖發(fā)生器。

Thalamus：丘腦； extention：延長線

PD細胞、組織移植

細胞、組織移植為PD的治療提供了一種新的方法，目前用于研究的主要為干細胞移植，包括神經(jīng)干細胞、胚胎干細胞、間充質干細胞、誘導多功能干細胞等[21-24]。干細胞具有自我更新及無限分化的潛能，利用干細胞移植補充紋狀體內丟失的多巴胺神經(jīng)元，從而改善乃至治愈帕金森病成為目前研究的熱點。來自于實驗室的研究表明移植骨髓間充質干細胞或臍血間充質干細胞對PD癥狀短期效果改善顯著[25,26]，而移植胎鼠中腦腹側細胞治療效果最佳且持久[27]。而干細胞以及重新編程的細胞也可以通過誘導分化為多巴胺能神經(jīng)元，用于PD的移植治療，我國首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院細胞生物學研究室陳志國教授領導的研究小組在Cell Discovery上發(fā)表了重編程細胞自體移植帕金森模型猴的效果的相關研究成果[28]，為帕金森病的干細胞治療的臨床應用提供了可靠依據(jù)。另外少見的移植治療包括基底節(jié)注入生長因子、胎兒腦組織移植等治療。人胚胎腦組織含有豐富的多巴胺能神經(jīng)元，一項關于人胚胎腦組織在PD患者腦內紋狀體的臨床研究表明，其移植能夠長時間改善PD癥狀[29]。細胞、組織移植可能是一種非常有前景的治療方法[30]，但考慮到移植效能、存活時間、存活數(shù)量、存活質量、免疫排斥以及移植后可能出現(xiàn)的諸多副作用，還有細胞、組織移植的倫理問題，所以細胞、組織移植療法從實驗室階段全面進入臨床應用還有很長的一段路要走。

圖3 帕金森病干細胞移植治療的研究

http://www.eternessehyd.com/parkinsons-disease/

圖中英語翻譯為中文如下：

標題：帕金森病干細胞移植治療的研究

產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細胞死亡→干細胞植入→新生神經(jīng)細胞產(chǎn)生多巴胺→多巴胺傳導神經(jīng)信號。

圖3 帕金森病干細胞移植治療(左側為胚胎干細胞移植，右側為誘導性多功能干細胞移植)

http://atlasofscience.org/stem-cell-therapy-for-parkinsons-disease/

方法一(左側)

embryonic stem cells(ESCs)：胚胎干細胞；

Parkinson’s disease patient：帕金森病人；

embryonic of few days：新生胚胎；

extraction：提??；

stem cell：干細胞；

expansion：擴增；

differentiation：分化；

dopamine neurons：多巴胺能神經(jīng)元；

transplantation：移植；

方法二（右側）

Induced pluripotent stem cells：

誘導性多功能干細胞；

Patient cells：病人細胞；

reprogramming：細胞重編程；

基因治療

細胞和組織移植存在著諸多尚待解決的問題，而且帕金森病新藥的研究一直也很困難，因為人們對于產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細胞凋亡的機制并不十分了解，大部分發(fā)病是特發(fā)的，小部分是遺傳有關，考慮的這些，科學家們正在努力探索又一治療途徑，即基因治療?；蛑委熤饕袃纱蠓桨福湟皇峭ㄟ^向紋狀體導人多巴胺合成酶基因從而恢復紋狀體多巴胺合成量以緩解PD運動癥狀[31,32]；其二是通過向局部細胞轉入神經(jīng)營養(yǎng)因子基因從而減緩或終止局部神經(jīng)元退行性變性的病程[33,34]?；蛑委熌壳吧刑幱趧游锬Ｐ碗A段，目前尚無法預知已在動物實驗中取得成功的基因療法能否真正治愈PD或減緩其病程。但最近令人振奮的消息是對于帕金森病的致病基因有了新的突破，這是一項1/2期臨床實驗研究結果，發(fā)表在2014年發(fā)表在柳葉刀上的，研究發(fā)現(xiàn)通過一種叫ProSavin的新型三重基因療法重編程腦細胞生成多巴胺，有可能安全地改善PD患者的運動功能[35]。基因治療或許可以從根本上解決PD的治療問題，但目前還處于呀呀學語的階段，或許可以想象未來或有新的治療技術上的突破[36,37]。

康復治療

至今為止PD不能根治，而且隨著病情的進展會影響患者日常工作、生活，甚至嚴重殘疾、生活不能自理，那么此時康復治療便顯得尤為重要?？祻椭委熆梢匝泳徏膊〉倪M展、改善運動以及非運動癥狀、提高患者日常生活質量、延長藥物作用時間或減少用藥劑量、促進手術后機體功能恢復等，PD的康復治療是一項終身治療方法。目前的PD患者的康復治療主要有：

①減重步行訓練(BWSTT)：BWSTT較傳統(tǒng)運動治療在改善PD患者的步行障礙、運動功能和日常生活能力方面有顯著效果；近年來在神經(jīng)康復領域中設計出一種由機器驅動的輔助設備，更是有利于對神經(jīng)功能障礙患者進行步行訓練，促進運動再學習，幫助矯正患者異常步態(tài)，緩解治療師的體力負擔。

②Lokomat機器人步態(tài)訓練。

③Lee Silverman 語言訓練(LSVT)。

④神經(jīng)肌肉治療技術(NMT)是在按摩療法和自然療法基礎上發(fā)展而成的解決肌肉骨骼功能失調的新技術。

綜上所述，目前PD的治療仍離不開“三駕馬車”，藥物治療是基礎，手術治療是提高，康復治療是補充，三者缺一不可，另外細胞組織移植以及基因治療尚處于不成熟階段，或許未來可能超越甚至替代“三駕馬車”的治療。

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作者：張琳教授

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