右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一種新型高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)藥，具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗焦慮作用。DEX于1999年首先被美國(guó)食品與藥物監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于成人重癥監(jiān)護(hù)的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，具有起效迅速、清除率快且不抑制呼吸、安全性高等優(yōu)點(diǎn)。2016年被意大利藥物管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于兒科，其在兒科領(lǐng)域的使用開(kāi)始增多[]。我國(guó)于2009年開(kāi)始應(yīng)用于臨床，雖說(shuō)明書(shū)上無(wú)兒童的用量推薦，但實(shí)際上在國(guó)內(nèi)小兒麻醉界和PICU已廣泛使用。需強(qiáng)調(diào)國(guó)內(nèi)在兒科使用DEX是超說(shuō)明書(shū)用藥，需要經(jīng)本單位藥事管理委員會(huì)批準(zhǔn)，并遵循本單位關(guān)于超說(shuō)明書(shū)用藥的相關(guān)管理規(guī)定。下面就DEX在兒科領(lǐng)域的臨床應(yīng)用作一綜述。
DEX通過(guò)與中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的α2腎上腺素能受體結(jié)合產(chǎn)生藥理作用。其與藍(lán)斑α2受體結(jié)合后，抑制腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度下降，抑制蛋白激酶A及其下游的效應(yīng)蛋白質(zhì)磷酸化，從而防止去甲腎上腺素的釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用[]；與脊髓的α2受體結(jié)合，使細(xì)胞超極化，抑制下行延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路，減少突觸前膜P物質(zhì)和其他有害性肽類(lèi)物質(zhì)的釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[]；還可與交感神經(jīng)的α2受體結(jié)合，降低交感神經(jīng)活性，使血漿兒茶酚胺濃度減低，故而減輕患者的應(yīng)激反應(yīng)，有利于血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定[]。
DEX是一種蛋白結(jié)合率高的藥物，血漿中94%的DEX與白蛋白、α1-糖蛋白結(jié)合?？梢酝ㄟ^(guò)多種途徑給藥，如靜注、肌注、口服、舌下含服、鼻黏膜滴注等。靜脈給藥后，DEX的快速分布相的分布半衰期大約為6 min，終末清除半衰期大約為2 h；穩(wěn)態(tài)分布容積大約為118 L，清除率大約為39 L/h。DEX具有顯著的肝臟首過(guò)消除作用，口服生物利用度僅16%[]。DEX的代謝主要是在肝臟經(jīng)過(guò)葡萄糖醛酸化和細(xì)胞色素P450(CYP2A6)系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為無(wú)活性代謝產(chǎn)物，其中95%通過(guò)腎臟排出體外，4%經(jīng)糞便排泄。目前DEX藥代動(dòng)力學(xué)在兒科患者中的研究較少，但大部分研究顯示，兒童的DEX藥代動(dòng)力學(xué)特征與成人相似[]。
多項(xiàng)研究證明，麻醉誘導(dǎo)前給予DEX可有效緩解術(shù)前焦慮，并且相對(duì)于咪達(dá)唑侖，DEX可以使患兒更容易與父母分離，提供更好的依從性，并在麻醉誘導(dǎo)期間維持更為穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)[]。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，Kumar等[]比較了接受腹部手術(shù)的2～12歲兒童術(shù)前口服咪達(dá)唑侖(0.5 mg/kg)與DEX(1 μg/kg)滴鼻的效果，以分離和誘導(dǎo)時(shí)的鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果表明DEX的鎮(zhèn)靜評(píng)分在分離和誘導(dǎo)上均優(yōu)于咪達(dá)唑侖(P<0.001)。
DEX獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)是在鎮(zhèn)靜期間可被語(yǔ)言或刺激喚醒，并且不會(huì)產(chǎn)生呼吸抑制，因此特別適用于阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和困難氣道患兒的手術(shù)管理。Sharma等[]將DEX單獨(dú)用于接受腺樣體扁桃體切除術(shù)的兒童，麻醉誘導(dǎo)前10 min以1 μg/kg輸注，發(fā)現(xiàn)術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，無(wú)任何與藥物相關(guān)的不良事件。Cai等[]將80例接受硬性支氣管鏡氣道異物取出術(shù)的兒童，根據(jù)麻醉方式的不同，隨機(jī)分為自主通氣組(DEX 4 μg/kg和局部利多卡因3～5 mg/kg)和人工噴射通氣組(芬太尼2 μg/kg、丙泊酚3.5 mg/kg和琥珀酰膽堿1 mg/kg)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DEX可提供良好的麻醉狀態(tài)，足以順利完成硬性支氣管鏡檢查。近年來(lái)，DEX在兒童心臟外科手術(shù)中的應(yīng)用呈逐年上升趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)DEX可減少其他麻醉藥用量、減少術(shù)后并發(fā)癥、改善預(yù)后及降低術(shù)后病死率[]。國(guó)內(nèi)專(zhuān)家共識(shí)推薦，對(duì)1～6歲行心臟手術(shù)的兒童，先予DEX負(fù)荷量0.5 μg/kg，靜脈輸注10 min，繼以0.5 μg/(kg·h)維持，能夠抑制應(yīng)激反應(yīng)，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，提供良好的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜效果[]。
因DEX具有一定的鎮(zhèn)痛作用，術(shù)后應(yīng)用還可減少阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物的用量，并能降低阿片類(lèi)藥物麻醉后譫妄的發(fā)生率。羅彬菱等[]在先天性心臟病術(shù)后兒童中的研究表明，右美托咪定0.3～0.6 μg/(kg·h)用于術(shù)后鎮(zhèn)靜安全有效，并減少了阿片類(lèi)藥物的用量。Jiang等[]將187例先天性心臟病術(shù)后接受鎮(zhèn)靜的嬰幼兒隨機(jī)分為DEX組和咪達(dá)唑侖組，發(fā)現(xiàn)DEX組譫妄的發(fā)生率為18.2%，顯著低于咪達(dá)唑侖組的32.0%，且未發(fā)現(xiàn)明顯的心血管抑制及反跳作用。
DEX是目前唯一兼具良好鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛作用的藥物，能夠提供一種獨(dú)特的可喚醒鎮(zhèn)靜狀態(tài)，喚醒后能與醫(yī)務(wù)人員合作交流，并具有微弱的遺忘作用，不抑制患者的自主呼吸，臨床上普遍認(rèn)為能較好符合ICU患者的鎮(zhèn)靜策略與目標(biāo)，尤其是PICU中的機(jī)械通氣患者。Zhang等[]將57例接受硬性支氣管鏡檢查后需要機(jī)械通氣的兒童隨機(jī)分為兩組：DEX組[負(fù)荷劑量1 μg/kg，維持劑量0.8 μg/(kg·h)]和瑞芬太尼-異丙酚組[分別為6～10 μg/(kg·h)，1～3 mg/(kg·h)]，結(jié)果顯示DEX組拔管成功率為96.7%，而瑞芬太尼-異丙酚組為77.8%(OR 1.56，95%CI 0.78～1.98)，認(rèn)為DEX可幫助患兒更好地耐受氣管導(dǎo)管和機(jī)械通氣，縮短機(jī)械通氣時(shí)間，提高拔管成功率。一項(xiàng)薈萃分析也顯示，DEX可縮短先天性心臟病患者術(shù)后的機(jī)械通氣時(shí)間和PICU住院天數(shù)，并減少心律失常的發(fā)生[]。
手術(shù)室外需要鎮(zhèn)靜的情況見(jiàn)于影像學(xué)檢查、胃腸鏡或纖維支氣管鏡檢查、口腔門(mén)診檢查或治療等。目前常用的鎮(zhèn)靜藥物有水合氯醛、咪達(dá)唑侖、丙泊酚等，但這些藥物易發(fā)生呼吸抑制和鎮(zhèn)靜過(guò)度。DEX對(duì)呼吸、循環(huán)抑制作用小，鎮(zhèn)靜期間血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，應(yīng)用于手術(shù)室外的鎮(zhèn)靜時(shí)安全性更高。Ghai等[]將69例進(jìn)行CT檢查的患兒，分別予DEX鼻內(nèi)給藥和咪達(dá)唑侖口服鎮(zhèn)靜，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DEX鎮(zhèn)靜組較咪達(dá)唑侖組可以獲得更滿意的圖像效果。Goyal等[]對(duì)46例2～12歲行上消化道內(nèi)鏡檢查的兒童，應(yīng)用DEX和氯胺酮聯(lián)合鎮(zhèn)靜，發(fā)現(xiàn)89%的兒童可輕松完成檢查，整個(gè)操作過(guò)程中患兒的心率、平均動(dòng)脈壓和血氧飽和度等均無(wú)明顯波動(dòng)，且未出現(xiàn)需要?dú)獾栏深A(yù)的病例。因此，中國(guó)心胸血管麻醉學(xué)會(huì)推薦，行無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)檢查時(shí)，可單獨(dú)給予DEX，必要時(shí)聯(lián)合氯胺酮鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，可保障檢查順利完成[]。
EA是指兒童在麻醉恢復(fù)過(guò)程中，由于疼痛或其他不適(氣管導(dǎo)管或?qū)蚬艽碳?而出現(xiàn)哭鬧、煩躁、定向力障礙的一種現(xiàn)象。據(jù)報(bào)道，EA的發(fā)生率為10%～80%，通常在給予有效鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛治療并待全身麻醉蘇醒后可得到緩解[]。咪達(dá)唑侖、瑞芬太尼、氯胺酮等均有被用來(lái)減少兒童EA的發(fā)生，但DEX與上述藥物相比，具有更安全、高效的特點(diǎn)。一項(xiàng)納入5 909例、平均年齡為4.7歲的兒童薈萃分析顯示，七氟醚聯(lián)合DEX、咪達(dá)唑侖、芬太尼或氯胺酮麻醉時(shí)，發(fā)生EA的OR值分別為0.18、0.63、0.19、0.21，提示聯(lián)用DEX時(shí)發(fā)生麻醉后EA的風(fēng)險(xiǎn)最低[]。但目前關(guān)于DEX預(yù)防EA的有效劑量范圍尚未達(dá)成共識(shí)。
戒斷癥狀是指停止或減少麻醉藥物劑量時(shí)所出現(xiàn)的特殊心理癥候群，表現(xiàn)為興奮、失眠、流淚、流涕、嘔吐等。可引起戒斷癥狀的藥物有很多，如阿片類(lèi)、苯二氮卓類(lèi)、大麻類(lèi)、可卡因等，臨床上以阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥最為常見(jiàn)。隨著DEX在兒科的應(yīng)用不斷增多，Vega等[]發(fā)現(xiàn)，DEX可有效治療心臟移植患兒停用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥引發(fā)的戒斷癥狀，且藥物不良反應(yīng)少。DEX還可通過(guò)抑制血管收縮和降低寒戰(zhàn)閾值，從而抑制術(shù)后的寒戰(zhàn)。Blaine Easley等[]使用DEX(0.5 μg/kg)治療兒童全麻術(shù)后發(fā)生的寒戰(zhàn)，發(fā)現(xiàn)所有患兒均在4 min內(nèi)停止寒戰(zhàn)，且癥狀無(wú)反復(fù)，未發(fā)生不良反應(yīng)。
DEX可激活膽堿能抗炎通路，抑制單核巨噬細(xì)胞因子表達(dá)和小膠質(zhì)細(xì)胞炎性因子表達(dá)而發(fā)揮臟器保護(hù)作用[]。Zhang等[]在心肌缺血再灌注損傷的大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)靜注DEX可調(diào)節(jié)煙堿型乙酰膽堿受體介導(dǎo)的膽堿能抗炎途徑，抑制心臟高遷移率族蛋白box-1的表達(dá)，從而減少心肌缺血再灌注損傷。為探討DEX是否具有腦保護(hù)作用，Jiang等[]進(jìn)行了一項(xiàng)納入了879例缺血性腦損傷兒童的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)DEX可減少炎性介質(zhì)腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6和神經(jīng)內(nèi)分泌激素(皮質(zhì)醇、葡萄糖等)的釋放，并能維持顱內(nèi)壓穩(wěn)定，減輕缺血性腦損傷。DEX還具有一定的腎臟保護(hù)作用。Jo等[]對(duì)29例行房(室)間隔修補(bǔ)術(shù)的患兒，除DEX外，術(shù)前術(shù)中均使用相同的麻醉藥物，發(fā)現(xiàn)術(shù)中使用DEX的患兒圍手術(shù)期急性腎損傷的發(fā)生率明顯降低。但關(guān)于DEX在兒童臟器保護(hù)方面的臨床研究尚少，其作用有待進(jìn)一步證實(shí)。
臨床上，還有將DEX應(yīng)用于二甲磺酸賴(lài)右苯丙胺中毒的個(gè)案報(bào)道[]，提示DEX可能在5-羥色胺綜合征的治療中發(fā)揮作用。由于DEX具有減慢心率的特點(diǎn)，還可以用于治療和預(yù)防嬰幼兒快速性心律失常[]。此外，Malta等[]使用DEX成功治療1例繼發(fā)于皮質(zhì)發(fā)育不良難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的學(xué)齡男童，提示DEX在抗頑固性癲癇中也可能有其獨(dú)特的作用。
DEX常見(jiàn)的不良反應(yīng)為高血壓、低血壓及心動(dòng)過(guò)緩，其不良反應(yīng)的發(fā)生與給藥劑量和輸注速度有關(guān)。由于DEX具有心臟負(fù)性變時(shí)、變傳導(dǎo)作用，故對(duì)于嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯、心功能不全的患兒及與其他負(fù)性變時(shí)藥物(丙泊酚、地高辛、β腎上腺素能受體阻滯藥)合用時(shí)，應(yīng)慎重。DEX與其他鎮(zhèn)靜或阿片類(lèi)藥物有協(xié)同作用，故合用時(shí)應(yīng)減量。另外，DEX不能與濃縮紅細(xì)胞、血漿在同一通道輸入，且不能與兩性霉素B、地西泮配伍使用。
綜上所述，DEX作為一種新型α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)活性、易喚醒且無(wú)呼吸抑制等作用，可作為全身麻醉輔助用藥及PICU的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，其不良反應(yīng)少、安全性高，值得在兒科推廣應(yīng)用。目前，國(guó)內(nèi)兒科應(yīng)用DEX是超說(shuō)明書(shū)用藥，應(yīng)按本單位關(guān)于超說(shuō)明書(shū)用藥的規(guī)定進(jìn)行管理，以規(guī)避不必要的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。期待今后有更多的兒科用藥經(jīng)驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)予以分享。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
