01
發(fā)病機(jī)制
1.1 病理、生理機(jī)制
目前公認(rèn)，MH屬于肌肉系統(tǒng)的代謝性疾病，主要機(jī)制為在特異性藥物觸發(fā)下，骨骼肌細(xì)胞質(zhì)中Ca2+濃度失控性升高，觸發(fā)肌纖維持續(xù)強(qiáng)直性收縮，并隨之出現(xiàn)產(chǎn)熱量大量增加、組織缺氧、酸中毒及肌肉細(xì)胞壞死、彌漫性血管內(nèi)凝血、心血管功能崩潰等表現(xiàn)。細(xì)胞質(zhì)中Ca2+主要來(lái)源于肌漿網(wǎng)，系由于離子通道缺陷導(dǎo)致大量Ca2+從肌漿網(wǎng)釋放所致。此外，鈣池操縱的細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流也可能參與了MH的發(fā)作。有研究證實(shí)，MH患者在疾病非發(fā)作期，其骨骼肌細(xì)胞質(zhì)中Ca2+水平也高于正常人，這可能暗示MH患者在正常情況下也可能存在較高的Ca2+跨膜背景流動(dòng)。
1.2 分子機(jī)制
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)數(shù)種大分子與MH發(fā)作有關(guān)，（1）以蘭尼定受體1（ryanodine receptor type1，RYR1））最為重要。RYR受體為Ca2+釋放通道，大體上分為1、2、3型，分別位于骨骼肌、心肌和腦組織中。MH患者由于RYR1受體功能缺陷，在敏感藥物觸發(fā)下通道持續(xù)開(kāi)放，大量Ca2+從肌漿網(wǎng)中流出，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)肌漿網(wǎng)上Ca2+泵的回收能力，導(dǎo)致肌纖維持續(xù)強(qiáng)烈收縮。（2）與MH發(fā)作有關(guān)的大分子物質(zhì)是二氫吡啶類Ca2+通道（dihydropyridine receptor，DHPR）。DHPR位于肌肉細(xì)胞橫管膜上，是一種電壓門控型通道，與RYR1在空間和功能上存在緊密聯(lián)系。在肌膜發(fā)生去極化時(shí)，跨膜電位迅速傳導(dǎo)至橫管膜，興奮DHPR并最終引起RYR1受體開(kāi)放，Ca2+從肌漿網(wǎng)流出。目前認(rèn)為，50％-70％的MH是由RYR1和DHPR受體所介導(dǎo)的。（3）肌肉型煙堿乙酰膽堿受體（nicotine acetylcholine receptor，nAChR）被認(rèn)為可能與琥珀膽堿觸發(fā)的MH發(fā)作有關(guān)。nAChR為由5個(gè)亞基組成的多聚體配體門控型陽(yáng)離子通道蛋白，允許K+、Na+、Ca2+等多種陽(yáng)離子通過(guò)。在已有的文獻(xiàn)報(bào)告中，單獨(dú)由琥珀膽堿誘發(fā)的MH病例非常罕見(jiàn)，更多情況下，其可能通過(guò)興奮nAChR，降低MH發(fā)作閾值而起作用。
1.3 基因機(jī)制
受體或離子通道功能異常主要受基因突變所控制。目前比較肯定的與MH發(fā)作有關(guān)的基因主要包括RYR1和CACNA1S基因。（1）RYR1基因：RYR1基因位于19q13.1-13.2，由160000個(gè)堿基對(duì)編碼160個(gè)外顯子。RYR1基因變異非常普遍，自1992年首次發(fā)現(xiàn)RYR1基因突變與MH發(fā)作之間的關(guān)系以來(lái)，目前已有超過(guò)300個(gè)突變位點(diǎn)獲得證實(shí)，其中約50個(gè)與MH發(fā)作有關(guān)。多數(shù)突變位點(diǎn)位于MH/CCD1、2、3區(qū)（即所謂惡性高熱/中央軸空病熱點(diǎn)區(qū)域）。一項(xiàng)包含200個(gè)病例的多中心研究表明，半數(shù)以上的MH病例中檢測(cè)到了RYR1基因突變，其中以1840C＞T、6617C＞T和6520G＞A出現(xiàn)頻率相對(duì)較高。（2）CACNA1S基因：CACNA1S基因位于1q32，由93500個(gè)堿基對(duì)編碼44個(gè)外顯子，決定DHPR的α1亞單位氨基酸序列。與MH發(fā)作有關(guān)的基因突變位點(diǎn)為3333A＞G，導(dǎo)致α1亞單位上第1086位氨基酸殘基由精氨酸改變?yōu)榻M氨酸。（3）有研究發(fā)現(xiàn)敲除編碼小鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)集鈣蛋白（隱鈣素）的CASQ1基因，可以誘導(dǎo)出類似MH的癥狀。但是，目前尚無(wú)證據(jù)表明CASQ1基因與人類MH發(fā)作有關(guān)。
02
臨床表現(xiàn)
MH典型的臨床表現(xiàn)為“一緊兩高”，即肌肉強(qiáng)直、體溫升高和呼吸末二氧化碳（PetCO2）升高。肌肉緊張可表現(xiàn)為咬肌或全身肌肉緊張，可呈現(xiàn)典型的“鐵板樣”骨骼肌痙攣。體溫可在短時(shí)間內(nèi)快速上升至42℃以上，PetCO2可達(dá)100mmHg以上。循環(huán)系統(tǒng)早期可表現(xiàn)為心率增快、心律失常、血壓升高、發(fā)紺等，晚期可表現(xiàn)為循環(huán)崩潰和心搏驟停。輔助檢查可發(fā)現(xiàn)高血K+、酸中毒、肌紅蛋白、肌酸激酶、心肌酶譜等明顯改變，早期即可出現(xiàn)DIC傾向。
但是，MH患者在臨床表現(xiàn)上并無(wú)統(tǒng)一規(guī)律可循，在藥物誘發(fā)因素、典型癥狀和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果等方面均存在相當(dāng)大的變異。近期，美國(guó)MH協(xié)會(huì)和歐洲MH協(xié)作組對(duì)登記在案的共計(jì)677例MH病例的總結(jié)表明，超過(guò)半數(shù)的MH病例由吸入麻醉藥和琥珀酰膽堿共同觸發(fā)，單純由吸入麻醉藥所誘發(fā)者占20％-40％，而單純由琥珀酰膽堿誘發(fā)者僅有10余例。在吸入麻醉藥中，接觸氟烷后發(fā)作最快，其后依次是七氟烷、異氟烷和地氟烷，復(fù)合使用琥珀酰膽堿可進(jìn)一步縮短MH發(fā)作時(shí)間。此外，僅有大約1/3的患者出現(xiàn)了咬肌痙攣癥狀，而且這部分患者多數(shù)使用了琥珀酰膽堿。
此外，MH雖然是一種常染色體連鎖的顯性遺傳病，但其發(fā)作情況似乎還受到其他多種條件影響。研究表明，大約有半數(shù)的MH患者可以檢測(cè)到明確的基因突變，同時(shí)有報(bào)告顯示并非每一次接觸觸發(fā)藥物，均導(dǎo)致MH發(fā)作。
03
診斷
3.1 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)
除典型的臨床表現(xiàn)外，還可通過(guò)氟烷收縮實(shí)驗(yàn)、咖啡因收縮實(shí)驗(yàn)和基因檢測(cè)來(lái)對(duì)MH進(jìn)行診斷。目前，臨床上最常用的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為北美和歐洲采用的高熱評(píng)分（clinical grading scale，CGS）。它根據(jù)性質(zhì)將臨床表現(xiàn)分為七大類，分別計(jì)分，每一大類僅計(jì)一個(gè)最高分。總計(jì)分在50分以上，臨床可基本確診為MH，35-50分，MH可能性很大，20-＜35分MH可能性較大，見(jiàn)表1。
3.2 咖啡因-氟烷收縮試驗(yàn)（caffeine-halothane contracture test，CHCT）
CHCT是目前公認(rèn)診斷MH的金標(biāo)準(zhǔn)，一般于局麻下取股外側(cè)肌或股四頭肌，暴露于系列濃度的咖啡因（0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、32.0mmol/L）4min，或2％氟烷中10min，肌肉對(duì)2.0mmol/L咖啡因或3％氟烷的張力改變大于0.3、0.7g為陽(yáng)性，診斷為MHS（Malignant Hyperthemia Susceptible），兩者均為陰性診斷為MHN（Malignant Hyperthemia Non-susceptible），僅對(duì)兩者之一陽(yáng)性分別診斷為MHSc（MHS-Caffeine）或MHSh（MHS-Halothane）。
3.3 基因診斷
20世紀(jì)90年代，基因診斷即開(kāi)始應(yīng)用于MH的臨床研究，其優(yōu)勢(shì)在于避免了有創(chuàng)的手術(shù)操作和風(fēng)險(xiǎn)，可提供術(shù)前預(yù)警信息，應(yīng)用少量血液或組織標(biāo)本就可完成檢測(cè)。但是，如前所述，MH發(fā)病的關(guān)鍵基因RYR1存在眾多突變位點(diǎn)，且有50％-70％的臨床相關(guān)性，傳統(tǒng)基于PCR技術(shù)的低通量基因診斷，用于尋找已知突變位點(diǎn)尚有困難，更不用說(shuō)發(fā)現(xiàn)新的突變位點(diǎn)了。近年來(lái)，隨著高通量、自動(dòng)化基因測(cè)序技術(shù)的逐漸推廣，對(duì)RYR1進(jìn)行全基因測(cè)序從技術(shù)上講已具有可行性，但其費(fèi)用昂貴，且全基因測(cè)序用于臨床存在一些倫理難題，測(cè)序中發(fā)現(xiàn)的無(wú)關(guān)突變基因可能涉及隱私問(wèn)題。此外，由于MH存在明顯的遺傳異質(zhì)性，即異常基因攜帶者在接觸觸發(fā)藥物后并非必定發(fā)作MH，出現(xiàn)MH發(fā)作患者也并非必定能檢測(cè)出異?；?，因此，即便基因診斷有所發(fā)現(xiàn)，臨床上仍必須經(jīng)CHCT來(lái)予以確定。因此，基因診斷作為MH診斷手段的臨床價(jià)值尚有待于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。
3.4 微創(chuàng)代謝試驗(yàn)（minimal-invasive metabolic test，MIMT）
為降低CHCT試驗(yàn)存在創(chuàng)傷以及術(shù)后感染、出血等風(fēng)險(xiǎn)，Schuster等設(shè)計(jì)了MIMT。將特制半透膜微透析探頭置入股外側(cè)肌，經(jīng)林格氏液1μL/min平衡灌流15min，向肌肉組織中注射4％氟烷大豆油溶液或80mmol/L咖啡因溶液200μL，15min后，收集透析液測(cè)定其乳酸濃度，若乳酸濃度大于2.8mmol/L（氟烷）或1.6mmol/L（咖啡因），即為陽(yáng)性。與CHCT比較，MIMT創(chuàng)傷明顯減輕，且微量氟烷和咖啡因局部注射也不構(gòu)成誘發(fā)MH發(fā)作的危險(xiǎn)，但該試驗(yàn)尚未經(jīng)過(guò)大規(guī)模、多中心臨床評(píng)估，目前尚不能替代CHCT作為MH的常規(guī)檢測(cè)手段。
04
治療
4.1 停止觸發(fā)藥物
使用一旦疑診MH，應(yīng)當(dāng)立即停止琥珀酰膽堿和含氟吸入麻醉藥的使用，采用其他靜脈麻醉藥物維持麻醉狀態(tài)，并盡快結(jié)束手術(shù)操作。對(duì)吸入麻醉藥誘發(fā)的MH，有條件者應(yīng)更換全新麻醉機(jī)和呼吸回路，采用純氧以正常通氣量的2-4倍過(guò)度通氣。但是，對(duì)于麻醉時(shí)間較長(zhǎng)的患者，體內(nèi)已有大量的吸入麻醉藥蓄積，即使更換麻醉機(jī)和呼吸回路，也不能迅速使患者脫離接觸吸入麻醉藥，采用無(wú)重復(fù)吸入裝置可能更為恰當(dāng)。此外，有研究認(rèn)為，在呼吸回路中接入活性炭吸附裝置，可以在2min內(nèi)將吸入麻醉藥基本清除干凈。
4.2 丹曲林（Dantrolene）治療
丹曲林是特異性RYR1受體拮抗劑，是目前公認(rèn)的治療MH發(fā)作的特效藥，它能夠關(guān)閉RYR1受體的異常開(kāi)放，迅速減少肌漿網(wǎng)釋放Ca2+，從而終止MH發(fā)作。推薦首次劑量2mg/kg用蒸餾水稀釋后靜脈注射，每5分鐘可重復(fù)，直至臨床癥狀緩解，總量最高可達(dá)20mg/kg。但目前國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門并未批準(zhǔn)該藥臨床應(yīng)用，少數(shù)醫(yī)療中心通過(guò)特殊渠道獲得該藥，在臨床使用過(guò)程中，尚面臨法律和倫理風(fēng)險(xiǎn)。
4.3 對(duì)癥處理
對(duì)癥處理主要包括快速降溫、維持循環(huán)系統(tǒng)功能和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，應(yīng)當(dāng)持續(xù)監(jiān)測(cè)血?dú)夥治?、電解質(zhì)、磷酸肌酸激酶、肌紅蛋白、心肌酶譜的動(dòng)態(tài)變化，以評(píng)估病情進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸。在獲得丹曲林困難的情況下，以物理降溫為基礎(chǔ)的綜合對(duì)癥支持措施極為重要，除常規(guī)體表降溫外，還應(yīng)當(dāng)立即實(shí)施胃管、肛管和尿管置入，并同時(shí)以4℃生理鹽水持續(xù)灌洗。在降溫幅度方面，歐洲MH處理指南推薦的目標(biāo)是38.5℃以下，但由于國(guó)內(nèi)獲得丹曲林困難，最好能將體溫降至36℃以下。此外，早期就應(yīng)當(dāng)重視腎臟功能維護(hù)，積極補(bǔ)液和利尿，適當(dāng)堿化尿液，預(yù)防肌紅蛋白血癥并發(fā)腎功能損害。
綜上所述，MH是一種臨床罕見(jiàn)的麻醉并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，發(fā)作性質(zhì)不規(guī)律，早期發(fā)現(xiàn)和積極采取應(yīng)對(duì)措施，是成功處理的關(guān)鍵。
重慶醫(yī)學(xué) 2016年2月第45卷第6期
作者：劉書婷 孫妮 王穎 王壽勇（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院麻醉科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市兒童發(fā)育重大疾病診治與預(yù)防國(guó)際科技合作基地）
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