天津市胸科醫(yī)院
醫(yī)學(xué)博士，教授/主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，天津市心血管病研究所所長...
冠脈介入治療（Percutaneous coronary intervention,PCI）能夠早期開通罪犯血管，挽救瀕死心肌，降低主要不良心血管事件的發(fā)生率。然而，圍手術(shù)期抗凝、抗血小板藥物的應(yīng)用在減少缺血事件的同時也不可避免的增加了患者的出血風(fēng)險，尤其是對于CRUSADE出血風(fēng)險分級在高危及以上的患者，PCI術(shù)后出血的風(fēng)險更是明顯增加，如何合理的選用抗栓藥物成為了業(yè)界關(guān)注的重點。
??比伐蘆定是一種新型的直接凝血酶抑制劑，與肝素相比，其劑量反應(yīng)性更強，半衰期更短（約25 min），抗栓效果可控性更好，不影響正常血小板功能，無須重復(fù)監(jiān)測凝血功能，目前國內(nèi)外大量臨床研究充分肯定了比伐蘆定在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中的療效及安全性。鑒于比伐蘆定的在抗栓治療方面的優(yōu)勢，在高出血風(fēng)險的急性冠脈綜合征患者中，比伐蘆定的推薦級別高于肝素。盡管如此，由于價格昂貴、潛在的增加支架內(nèi)血栓風(fēng)險等多方面的原因，其在國內(nèi)的普及受到限制。本文就國內(nèi)比伐盧定的應(yīng)用現(xiàn)狀做一綜述。
1.比伐盧定的藥理學(xué)優(yōu)勢
比伐蘆定是一種特異的直接凝血酶抑制劑，能夠有效的減少急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者的血栓負荷、抑制血小板聚集，阻斷纖維蛋白的形成。與目前國內(nèi)最常用的肝素相比，比伐蘆定有以下幾方面的優(yōu)勢：1. 抗凝不依賴于內(nèi)源性凝血因子，劑量反應(yīng)性強，抗凝活性穩(wěn)定；2. 抑制膠原和凝血酶誘導(dǎo)的血小板活化，降低血小板與糖蛋白ⅡbⅢa抗體的結(jié)合能力，保證PCI術(shù)中抗栓治療的穩(wěn)定性； 3.與凝血酶的結(jié)合是直接、可逆而短暫的，血漿半衰期為25 min，明顯短于肝素的半衰期（60~90 min），靜脈注射后5min即可達到峰濃度，停藥后1－2小時凝血功能恢復(fù)正常，出血風(fēng)險??；4.藥代動力呈線性，較少受血漿蛋白和腎功能不全的影響，抗凝效果可控性好，個體差異較??；5.抗原性弱，避免了肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）和HIT－血栓形成綜合征的發(fā)生。
2.比伐盧定在高出血風(fēng)險的ACS患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀
2.1 在非ST段抬高型ACS中的應(yīng)用
??近年來，國外的REPLACE－2 研究和ACUITY 研究已經(jīng)證實，比伐蘆定在預(yù)防缺血事件和減少病死率方面與肝素組無明顯差異，但能夠大大減少出血風(fēng)險。亞組分析顯示，對于老年（年齡＞75歲），合并糖尿病和慢性腎病的患者比伐盧定的優(yōu)勢更為顯著。
??但作為人口大國，我國急性冠脈綜合征的治療具有鮮明的中國特色：經(jīng)橈動脈介入治療及藥物洗脫支架應(yīng)用率較高，國外研究的結(jié)論并不能完全指導(dǎo)臨床實踐。近年來，隨著指南證據(jù)級別的提升，比伐蘆定在國內(nèi)的應(yīng)用越來越廣泛，我國心血管醫(yī)生也積累了自己的應(yīng)用經(jīng)驗。目前國內(nèi)公認的比伐蘆定的使用劑量基本來源于韓院士BRIGHT研究的指導(dǎo)，即PCI術(shù)前或穿刺成功即刻靜脈注射比伐盧定0.75 mg/kg負荷劑量，再繼續(xù)以1.75mg/kg·h靜脈泵入30min－4 h，具體持續(xù)時間根據(jù)患者的實際臨床情況而定，對于橋血管病變、多個支架的復(fù)雜PCI術(shù)等血栓符合重、風(fēng)險高的患者可0.2mg/kg·h 維持 16－24h?？偟膩碚f，目前國內(nèi)大部分研究證實，在非ST段抬高型ACS患者中，與使用肝素比較，比伐蘆定不僅能夠有效抗凝，不增加MACCE ( 包括全因死亡、心源性死亡、再次心肌梗死、靶血管血運重建及腦卒中)及支架內(nèi)血栓發(fā)生率，而且能夠明顯減少出血高危患者（合并糖尿病、腎功能不全、心力衰竭、外周血管疾病、卒中等合并癥的老年患者）PCI術(shù)后出血相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。雖然其中1項研究由于樣本量少，隨訪時間短且為單中心的回顧性研究等方面的原因，比伐蘆定組降低出血風(fēng)險的趨勢無統(tǒng)計學(xué)意義，但監(jiān)測激活全血凝固時間 （Activate clotting time ,ACT）發(fā)現(xiàn)，PCI 術(shù)前及術(shù)中， 兩組的 ACT 相當(dāng)( P均 ＞ 0. 05) ，但在停藥后 30 min、1 h、2 h，比伐蘆定的 ACT 明顯低于肝素，印證了比伐盧定血漿半衰期短、可控性好的優(yōu)勢。
2.2在 ST段抬高型ACS中的應(yīng)用
??HORIZONS－AMI是第一項關(guān)于比伐蘆定在ST段抬高型（ST－elevation myocardial infarction，STEMI）患者中安全性及有效性的多中心、前瞻性、隨機對照研究。
??隨訪30天的結(jié)果顯示，與肝素＋血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 受體拮抗劑（platelet membrane glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors, GPI）組比較，比伐蘆定組凈臨床不良事件的發(fā)生率（包括主要出血事件和主要心臟不良事件）明顯降低，但比伐蘆定組在最初 24 h 內(nèi)支架內(nèi)血栓的發(fā)生率更高（比伐盧定 1.3％ vs UFH/GPI 0.3％）。
??隨訪1年和3年的結(jié)果證實，與肝素＋GPI 組相比，比伐蘆定不僅能夠減少主要出血事件，而且能夠降低未發(fā)生主要出血事件患者的病死率，而兩組的主要心臟不良事件及支架內(nèi)血栓的發(fā)生率是相似的。
??考慮到比伐蘆定半衰期較短的特點，早期支架內(nèi)血栓形成增加可能與術(shù)后停藥過早，抗栓藥物銜接中斷有關(guān)。因此，隨后的EUROMAX研究采用了比伐蘆定低劑量（1/5患者接受了術(shù)中劑量滴注）維持至術(shù)后 4 h 和術(shù)前應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物的抗栓策略，然而，其結(jié)果與HORIZONS－AMI相似，即比伐盧定組主要終點事件低于肝素組，但最初的24 h內(nèi)支架內(nèi)血栓的發(fā)生率仍較高（1.1％ vs 0.2％）。事后分析顯示PCI術(shù)后繼續(xù)以術(shù)中劑量1.75 mg/（kg·h）應(yīng)用比伐蘆定至少2小時的患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率降低且沒有增加出血風(fēng)險。
??之后Matrix研究進一步探討了比伐蘆定（常規(guī)劑量及術(shù)后延長治療）與肝素抗凝治療間的差異，結(jié)果也與上述兩項研究類似，與普通肝素相比，比伐盧定全因死亡率、心血管死亡率較低，支架內(nèi)血栓發(fā)生率升高（1.0％ vs 0.6％）。
??在上述幾項研究中，幾乎所有支架內(nèi)血栓多發(fā)生在PCI術(shù)后最初的4小時內(nèi)，這也是PCI術(shù)后凝血最活躍的階段，術(shù)后立即停用比伐盧定，或比伐蘆定術(shù)后維持劑量較低導(dǎo)致的抗栓效力減低是支架內(nèi)血栓發(fā)生率較高的原因之一。此時來自中國的一項多中心、前瞻性、隨機對照的BRIGHT研究打破了僵局。這項研究PCI術(shù)后延續(xù)使用高劑量比伐盧定[1．75 mg/（kg·h）] 至術(shù)后 4 h。結(jié)果表明，與肝素組及肝素＋GPI 組相比，比伐蘆定組支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險和主要心腦血管不良事件無明顯差異，30d 內(nèi)出血事件發(fā)生率大大降低。通過亞組分析也證實，比伐蘆定對于高出血風(fēng)險（女性、高齡、腎功能不全等CRUSADE評分較高）患者獲益更大。
??近期的多項國內(nèi)的臨床研究也支持BRIGHT研究的結(jié)論，即與普通肝素組相比，比伐蘆定用于急性ST段抬高型心肌梗死患者急診PCI治療, 臨床作用效果相當(dāng),但顯著減少臨床出血事件，尤其是對于出血風(fēng)險較高的患者這種優(yōu)勢更為明顯。
3.比伐盧定與抗血小板藥物應(yīng)用的橋接問題
Feldman等人研究指出，在急性冠脈綜合征患者中，PCI術(shù)前或術(shù)后30 min內(nèi)應(yīng)用氯吡格雷，與肝素加糖蛋白 IIb / IIIa抑制劑相比，比伐蘆定不僅能夠更有效的減少30天內(nèi)缺血事件的發(fā)生，而且出血風(fēng)險明顯降低。如果PCI術(shù)前未給予氯吡格雷或術(shù)后延遲發(fā)放，單用比伐蘆定可能增加早期支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險。結(jié)合藥代動力學(xué)特點，我們不難發(fā)現(xiàn)，比伐蘆定半衰期較短是一把雙刃劍，一方面降低出血風(fēng)險，另一方面，由于急性冠脈綜合征患者處于高凝狀態(tài)，在未聯(lián)合有效抗栓策略的情況下過早停藥，急性血栓形成的風(fēng)險必然增加。目前研究表明，氯吡格雷服用2小時后可有效抑制血小板聚集，5小時內(nèi)抑制作用最強，普拉格雷和替格瑞洛服藥4－6小時血小板抑制作用最強。由此可見，PCI術(shù)前雙聯(lián)抗血小板藥物的早期應(yīng)用，術(shù)后比伐蘆定與抗血小板藥物的橋接是解決支架內(nèi)血栓形成的關(guān)鍵。國內(nèi)抗血小板藥物常用的負荷劑量為阿司匹林300 mg聯(lián)合氯吡格雷300－600 mg或替格瑞洛180 mg，目前研究顯示兩種抗血小板方案與比伐盧定聯(lián)合均安全有效，關(guān)于出血風(fēng)險方面的差異有待進一步研究的證實。
4.小結(jié)
鑒于或以上研究成果及實踐經(jīng)驗，2015年歐洲心臟病學(xué)會關(guān)于非ST段抬高型ACS患者的指南明確指出PCI 手術(shù)期間，比伐蘆定（術(shù)中 0.75 mg/kg 靜脈注射；1.75 mg/（kg·h）維持至術(shù)后 4 h）可替代普通肝素 + 糖蛋白 Ⅱ b/ Ⅲ a 抑制劑（I，A）。2016 年中國 PCI 指南將比伐蘆定的證據(jù)水平從 B 升高到了 A，同時推薦了急診 PCI 應(yīng)用比伐蘆定 （一次性注射 0.75 mg/kg；1.75 mg/（kg·h）維持至術(shù)后3~4 h 的新方案（I，A）。
??關(guān)于比伐蘆定應(yīng)用我們給出如下建議：1.對于CRUSADE評分在高危及以上的急性冠脈綜合征患者，PCI圍手術(shù)期應(yīng)用比伐蘆定是更加安全、有效的選擇。
??2.對于擇期PCI患者，應(yīng)提前至少4－6小時應(yīng)用負荷劑量雙聯(lián)抗血小板藥物；2.對于急診PCI術(shù)前未接受抗血小板藥物治療的患者，均應(yīng)繼續(xù)以術(shù)中劑量1．75 mg/（kg·h）應(yīng)用比伐蘆定以覆蓋急性血栓形成的窗口期（3－4小時），避免支架內(nèi)血栓形成。
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