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白細胞介素-10 (IL-10)作為一種抗炎細胞因子，屬于IL-10家族，主要由單核細胞、淋巴細胞和肥大細胞分泌。人的IL-10基因位于1號染色體上，DNA全長4.7kb，包含5個外顯子，它能夠下調(diào)炎癥細胞因子，所以在炎癥和免疫調(diào)節(jié)中具有多種作用。其中IL-10家族是一類在結(jié)構(gòu)上具有一定同源性的細胞因子，主要包括：IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26^[1]。

圖1 IL-10家族細胞因子家族

引自：Ouyang W, O'Garra A. IL-10Family Cytokines IL-10 and IL-22: from Basic Science to Clinical Translation.Immunity.

IL-10細胞因子受體（IL-10R）是一種跨膜蛋白，屬于2型細胞因子超家族?；罨蟮腎L-10R是一個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體，包括IL-10R1和IL-10R2受體鏈。其中IL-10R1的氨基酸鏈較長，是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要成分。IL-10R復(fù)合體的形成分為2步，首先IL-10以高親和力結(jié)合IL-10R1，其次以較低的親和力結(jié)合IL-10R2。受體跨膜分子聚合之后，可激活 JAK 激酶，引起 STAT 因子的磷酸化，從而影響靶基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮 IL-10 的調(diào)節(jié)作用^[3,4]。

圖2 IL-10的調(diào)節(jié)機制示意圖

引自：Massimo Fioranelliand Roccia Maria Grazia. Twenty-five years of studies and trials for thetherapeutic application of IL-10 immunomodulating properties. From high dosesadministration to low dose medicine new paradigm. J Integr Cardiol, 2014.

在炎癥反應(yīng)方面,IL-10 能通過下調(diào)單核細胞表面主要組織相容性復(fù)合體II（major histocompatibility complex class Ⅱ, MHC Ⅱ） 的表達，降低其抗原呈遞作用，下調(diào)T 淋巴細胞活性, 抑制炎性細胞的激活、遷移和粘附；同時，IL-10也能抑制炎癥因子的合成與釋放。Rene 等發(fā)現(xiàn)^[6]，內(nèi)源性與外源性IL-10 均能在轉(zhuǎn)錄水平強烈抑制白介素 1( interleukin-1, IL-1) 、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α) 、粒-巨噬細胞集落刺激因子( granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) 和粒細胞集落刺激因子( granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) 的合成，從而起到抗炎的作用。

圖3 IL-10在炎癥反應(yīng)方面的作用機制

白細胞介素-10 (IL-10)影響許多造血細胞的體外生長和分化，并且能夠抑制巨噬細胞以及T細胞的功能。在IL-10缺陷小鼠中，雖然淋巴細胞發(fā)育和抗體反應(yīng)正常，但大多數(shù)動物生長遲緩和貧血，并患有慢性小腸結(jié)腸炎。腸道的改變包括廣泛的粘膜增生、炎癥反應(yīng)和上皮的主要組織相容性復(fù)合體II類分子的異常表達。相反，在SPF級飼養(yǎng)的小鼠突變體只自發(fā)為近端結(jié)腸的局部炎癥。這些結(jié)果表明，突變體的腸道炎癥源于腸道抗原刺激后所引發(fā)的不受控制的免疫反應(yīng)，并且IL-10是腸道中必不可少的免疫調(diào)節(jié)劑^[5]。敲除IL-10的小鼠表現(xiàn)出淋巴細胞和髓樣結(jié)構(gòu)的改變，血清淀粉樣蛋白A水平的升高，對炎癥或自身免疫刺激反應(yīng)發(fā)生改變，結(jié)腸直腸癌發(fā)病率的增加，以及自發(fā)形成慢性小腸結(jié)腸炎，是一個理想的自發(fā)炎癥性腸?。↖BD）的動物模型^[2]。

Kyong-Jin Jung^[2]等人為了評估間充質(zhì)干細胞（MSC）對于炎癥性結(jié)腸病的影響。在研究中將人骨髓來源的間充質(zhì)干細胞注入IL-10敲除小鼠體內(nèi)，在大腸中檢測炎癥水平，并與對照組IL-10 敲除小鼠(CON)和正常野生型對照組小鼠(Wild)進行比較。結(jié)果如圖4、5所示，在IL-10敲除小鼠體內(nèi)，小鼠的結(jié)腸粘膜以及黏膜下增厚，炎性細胞浸潤明顯，炎癥性相關(guān)基因的表達水平升高，能夠自發(fā)產(chǎn)生腸道炎癥；當(dāng)將間充質(zhì)干細胞（MSC）注射至IL-10敲除小鼠體內(nèi)，可發(fā)現(xiàn)與血清注射對照組相比，小鼠的炎癥性減弱，炎癥性相關(guān)基因的表達水平降低。

圖4 野生組、MSC組和CON組的盲腸、升結(jié)腸和降結(jié)腸顯微照；

Wild：野生型小鼠；CON：IL-10敲除小鼠；MSC：間充質(zhì)干細胞治療實驗組

圖5 炎癥性相關(guān)基因的表達

引自：Jung KJ, Lee KW, Park CH, Lee TJ, Kim JY, Sung EG, Kim SY, Jang BI, SongIH. Mesenchymal Stem Cells Decrease Oxidative Stress in the Bowels ofInterleukin-10 Knockout Mice. Gut Liver. 2019 Jun 3.

另一方面，IL-10在腫瘤疾病中的研究也逐漸增多，但其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮的作用至今仍存在較大的爭議。一些研究表明IL10對腫瘤的生長和促進有積極的作用；但也有一些其他研究發(fā)現(xiàn)，IL10對腫瘤患者長期生存所必需的血管生成和轉(zhuǎn)移有根除和抑制作用。Ouyang W等人在研究中提出了IL-10的三種主要生物學(xué)活性對于腫瘤的作用^[1]：

1、能夠促進CD8T+細胞的增殖和活化，增強了抗腫瘤能力；

2、能夠抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生；

3、某些促炎因子造成的慢性炎癥促進了腫瘤的生長。

圖6 在腫瘤免疫中，IL-10促進和抑制腫瘤的免疫機制

引自：1. OuyangW, O'Garra A. IL-10 Family Cytokines IL-10 and IL-22: from Basic Science toClinical Translation.

由于IL-10作為一種免疫抑制細胞因子被廣泛接受，IL-10被認為通過降低腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫反應(yīng)來促進腫瘤免疫逃逸。但是，TakashiTanikawa研究發(fā)現(xiàn)^[7]，IL-10基因?qū)τ谀[瘤也有一定的抑制效果，他們在小鼠皮下注射MC38細胞系，發(fā)現(xiàn)2周過后，與對照組相比，IL-10基因的缺失會增加腫瘤的發(fā)生率、生長和肺病灶的形成(圖7)。

圖7  IL-10缺乏增加了腫瘤的發(fā)生率、生長和病灶的形成

接著，他們進一步研究了腫瘤微環(huán)境中定義明確的免疫抑制免疫細胞亞群，包括Treg細胞等。通過對實驗組與對照組Treg細胞的百分比進行比較，發(fā)現(xiàn)IL-10基因缺失的小鼠體內(nèi)的腫瘤Treg細胞增多（圖8）；分析了兩組之間MDSCs的水平，發(fā)現(xiàn)IL-10基因的敲除增加腫瘤內(nèi)的MDSCs（圖9）。

圖8 IL-10缺乏增加了腫瘤內(nèi)的Treg細胞

圖9 IL-10缺乏增加了腫瘤內(nèi)的MDSCs 

當(dāng)然，對IL-10的功能研究也進一步推動了針對IL-10靶點的靶向藥物的研究。目前在市場上針對該靶點的藥物也進入了白熱化的程度，從表1給出的市場中針對IL-10的藥物研究進展，可以看到市場中不僅有針對IL-10靶點的藥物，用于疾病的治療研究；也有重組人源IL-10作為藥物，用于疾病的治療。

表1 IL-10在研藥物臨床實驗進展情況表 

引自：1.    Ouyang W, O'Garra A. IL-10 Family   IL-10 and IL-22: from Basic Science toClinical Translation. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):871-891.

綜上所述，IL-10的功能不僅在腫瘤疾病中發(fā)揮著一定的作用，而且可以抑制炎癥細胞因子的合成，起到抗炎癥的作用；在敲除IL-10后可誘發(fā)自身免疫病-腸道炎癥，是人類相關(guān)疾病研究和藥物開發(fā)中一個重要的靶點，為人類的疾病研究和藥物研發(fā)做出了巨大的貢獻。

為了推動疾病診療技術(shù)和新藥的研究開發(fā)，集萃藥康斑點鼠項目推出熱點品系。其中IL-10敲除小鼠模型，將助力腸道炎癥、腫瘤等領(lǐng)域的藥物研發(fā)。

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參考文獻

1. Ouyang W, O'Garra A.IL-10 Family   IL-10and IL-22: from Basic Science to Clinical Translation.Immunity. 2019 Apr 16;50(4):871-891.

2. Jung KJ, Lee KW, Park CH, Lee TJ, Kim JY, Sung EG, Kim SY, Jang BI, SongIH. Mesenchymal Stem Cells Decrease Oxidative Stress in the Bowels ofInterleukin-10 Knockout Mice. Gut Liver. 2019 Jun 3.

3.  Saraiva M, O'Garra A.The regulation of IL-10 production by immunecells.Nat Rev Immunol. 2010 Mar;10(3):170-81.

4.  Massimo Fioranelli and Roccia Maria Grazia. Twenty-five years of studiesand trials for the therapeutic application of IL-10 immunomodulatingproperties. From high doses administration to low dose medicine new paradigm. JIntegr Cardiol, 2014.

5. Kühn, R., J. L?hler, D. Rennick, K. Rajewsky, and W. Müller. 1993. Interleukin-10-deficientmice develop chronic enterocolitis. Cell. 75:263–274.

6. Moore KW, de Waal Malefyt R, Coffman RL, O'Garra A Interleukin-10 andthe interleukin-10 receptor. Annu Rev Immunol. 2001;19:683-765.

7. Takashi Tanikawa, Cailin Moira Wilke, Ilona Kryczek, Grace Y. Chen, JohnKao,Gabriel Nunez, and Weiping Zou.Interleukin-10 Ablation Promotes Tumor Development,Growth,and Metastasis.Cancer Res; 72(2); 420–9. ?2011 AACR

撰寫：李永兵

編輯：朱詩緣、錢利圣

審核：張明坤

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