@懷瑾
復旦藥理學碩士
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mTOR是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin）的縮寫，這種蛋白在體內以mTORC1、mTORC2（C=complex）兩種復合體形式存在。能夠感應氨基酸、生長因子、胰島素、氧氣、ATP的濃度，在它們充足時，mTOR復合體激活，引起蛋白、核酸、脂肪的合成，抑制細胞自噬，同時引導糖代謝從有氧代謝（氧化磷酸化）向無氧代謝（糖酵解）轉變。
▼圖-mTOR的上游信號，下游效應▼
本圖由時光π總結
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mTOR在“資源充足”的條件下被激活，主要目的是為了促進細胞生長（體積變大、質量變重），這種“促生長”效應很好詮釋了“過猶不及”的概念，持續(xù)的mTOR活化所帶來的不受控的生長效應，將促進細胞和身體的衰老，甚至縮短個體壽命。首先，我們從細胞、機體層面解讀mTOR活化的“壞處”。
01
mTOR活化與細胞衰老
mTOR造成細胞代謝改變，其主要意圖是：為細胞生長準備充足的物資。
No.1
mTOR改變細胞代謝
細胞代謝即：細胞分解能源物質產生能量，以及合成新的大分子的過程。
引用自[1]
No.1
mTOR促進糖酵解[2]
生理狀態(tài)下，細胞功能大多依賴糖有氧氧化，糖酵解產生ATP很少，但也存在：
糖酵解：葡萄糖→6-磷酸葡萄糖→磷酸烯醇式丙酮酸→丙酮酸
（1分子葡萄糖經糖酵解，最終生成2分子丙酮酸+2分子ATP）
mTOR激活后，增加某些葡萄糖載體蛋白（GLUT1）的濃度，增高幾種糖酵解酶（PGI、PFK、ENO）的濃度，從而促進糖酵解。[3-5]可能機制：
?mTOR→HIF1α→Myc→GLUT1
?mTOR——I FOXO——I Myc→GLUT1
糖酵解相比有氧代謝并不能提供更多ATP，但其代謝產物能為生物大分子合成提供原料，而有氧代謝的終產物只有ATP、水、二氧化碳。
No.2
mTOR促進蛋白合成
蛋白質既是能量密集的營養(yǎng)物質，被分解后可為細胞供能，又是生命發(fā)揮功能的中介。蛋白質在細胞質核糖體合成，此外需要一些翻譯起始因子、延伸因子發(fā)揮活性。
mTORC1活化的關鍵效應分子S6K和4EBP均為翻譯起始調節(jié)因子，因此mTORC1持續(xù)活化會導致蛋白質不分時間場合地大量合成，這是有害的。[6-8]
合成蛋白難免出現翻譯、折疊等失誤，這些失誤能被細胞矯正（或清除），但在高度活躍合成蛋白時，大量錯誤蛋白堆積根本來不及處理，因此造成細胞老化或病變的后果。已有研究證明抑制mTORC1誘導的蛋白合成[9, 10]，能夠讓動物更長壽，這種長壽效應推測和熱量限制、膳食限制差不多。
No.3
mTOR促進遺傳物質合成
最近研究表明，mTORC1激活導致生長細胞、增殖細胞中DNA復制和核苷酸（嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸）合成。[11-13]
?mTORC1活化可增加MTHFD2表達，MTHFD2可為嘌呤合成提供碳單位。
?mTORC1活化后，下游效應器S6K1磷酸化并激活氨基甲酸酯磷酸合成酶（CAD），引導嘧啶從頭合成。
核苷酸是細胞生長、增殖必須備足的“原料”，mTOR促進核酸合成與它“促進細胞生長”的核心效應相一致。
No.2
mTOR促進細胞衰老
細胞衰老有多種原因，至今具體如何衰老，還不甚明晰，但我們已知活性氧、DNA損傷、蛋白穩(wěn)態(tài)失衡、炎癥均與細胞衰老有關，mTOR與參與調控這些因素，因此mTOR失調將導致細胞加速衰老。
No.1
活性氧
線粒體呼吸作用（即把各種營養(yǎng)物質分解為ATP的反應）是細胞活性氧（ROS）的主要來源，占比8成。ROS的調控核心名為PGC-1α的轉錄因子，它能夠減少ROS堆積，防止氧化損傷。PGC-1α可以被AMPK正向調節(jié)，且被mTORC1負向調節(jié)，因此mTORC1能誘導線粒體氧化應激。[14]
No.2
炎癥
炎性衰老（inflammaging）概念提出：炎癥是衰老的重要伴隨過程（??閱讀延伸：炎癥是衰老的“助推器”），mTOR的活化（尤其是mTORC1）已被證實可以通過NF-kB促進多種炎癥因子表達（IL-6、TNFα等）。
引用自[15]
從上圖（STAT3-IL 10通路）可知，mTORC1不僅促進炎癥因子表達，也促進一些抗炎因子（IL-10）表達，因此在促炎-抗炎平衡的維持中發(fā)揮作用，而持續(xù)活化的mTORC1將導致細胞炎癥水平增高。慢性的炎癥會在衰老細胞和年輕之間“傳播衰老”，讓衰老“擴散”。
No.3
自噬
細胞自噬在維持細胞年輕態(tài)方面起關鍵作用，激活自噬讓細胞吃掉廢舊零件，維持良好的胞內環(huán)境，還能回收利用資源，提高細胞抗壓能力。
營養(yǎng)豐富的條件下，mTORC1 磷酸化且抑制自噬的啟動因子，一種激酶 ULK1；而饑餓狀態(tài)下，活化的AMPK信號正向調節(jié)TSC（mTORC1 負調控的復合體），從而對 mTORC1 產生抑制作用[16]。
研究證明老年小鼠自噬程度較低，使用mTOR抑制劑雷帕霉素能夠恢復其自噬水平，并矯正紊亂的鈣離子代謝。
小結
mTORC1活化造成細胞：合成大量生物分子，清理細胞的自噬過程被抑制，變異和錯誤蛋白堆積；胞內活性氧增加，DNA和細胞生物膜結構更容易受損；細胞炎癥因子分泌增多，加速細胞自身衰老，并向其他健康細胞“輻射”衰老。
02
mTOR促進機體衰老、疾病發(fā)生
細胞是人體的功能單位，某些關鍵的細胞mTOR信號持續(xù)活化，將造成機體代謝失衡，甚至引發(fā)疾病，包括糖尿病、肥胖、高血脂、脂肪肝、癌癥，都和mTOR激活有關。
▼圖-mTOR從細胞到機體水平參與衰老發(fā)生發(fā)展▼
引自文獻[29]
No.1
干細胞池耗竭
mTOR在激活組織干細胞過程扮演關鍵角色，它促進干細胞從靜止狀態(tài)被“喚醒”并增殖。
干細胞激活造成組織發(fā)生改變、修復，但從長遠來看，過猶不及，干細胞激活進行性造成干細胞池枯竭[17]，mTOR 抑制劑已被證實能有效維持干細胞池（stem cell pool），保存組織修復損傷的能力。
No.2
血糖調控失衡
mTOR對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的影響很復雜，主要取決于mTORC1是否持續(xù)地過度活躍。[18]
?動物研究發(fā)現，胰島素抵抗（和II型糖尿病同原理）的小鼠，脂肪組織、骨骼肌、肝臟的mTORC1活性強于健康鼠。
?肝臟中mTORC1的持續(xù)活躍不僅使胰島素“喪失功能”，還促進糖異生（其他能量物質轉變?yōu)槠咸烟堑姆磻?/p>
?胰島素分泌自胰島β細胞，mTORC1持續(xù)激活導致β細胞分泌胰島素能力耗盡，還引起β細胞凋亡，導致身體血糖調節(jié)失控。
No.3
脂代謝失衡
mTORC2是脂代謝，肝臟脂肪生成，白色脂肪組織分解的關鍵調控因子。[19]
①在臨床上，抑制肝mTORC2可能促進肝的脂肪代謝；②在脂肪細胞的分化過程中抑制[20]mTORC2可以促進棕色脂肪生成——從治療肥胖的角度來看，利用這2點對mTORC2進行拮抗均可治療肥胖/脂代謝紊亂。
目前拮抗mTORC2有一個問題：mTORC2參與胰島素敏感性調控，長期抑制mTORC2[21]可能導致胰島素敏感性降低，血糖調節(jié)失調。因此，深入研究mTORC2激活后哪些下游信號參與脂代謝，對這些信號進行調控而不影響胰島素敏感度，是未來的走向。
No.4
腫瘤發(fā)生發(fā)展
“mTOR和大多數癌癥都有關系?！?/em>
——2017拉斯克獎得主Michael N. Hall
長壽的攔路虎，最讓人聞之色變莫過于癌癥。事實上mTOR相關研究除了代謝，最豐富便是腫瘤研究。mTOR的失調與癌癥有千絲萬縷的關系，腫瘤并不是我們最擅長的領域，在此謹對目前的基本認知進行轉達。
mTOR 與大多數癌癥相關，腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，mTOR 信號都呈現出持續(xù)活躍狀態(tài)，有2個不同原因（選讀）：????
▼圖-mTOR上游的抑制信號和激活信號▼
引用自[1]
?彼時mTOR上游調節(jié)機制其實已癌變，失去了調節(jié)mTOR的能力：PI3K、AKT、Ras 在癌癥中發(fā)生功能獲得性突變，抑癌基因如 PTEN、 LKB1、TSC1/2 功能丟失性突變[23]——這些突變導致癌細胞相對正常細胞被選擇性地賦予了生長的優(yōu)勢。
?腫瘤相比正常細胞，代謝異常旺盛，需要大量生長因子、營養(yǎng)物質，而持續(xù)供應的充足營養(yǎng)物質激活mTORC1，隨后mTORC1的持續(xù)活化又反過來進一步促進癌細胞生長和合成代謝。
持續(xù)活化mTOR又會對腫瘤造成什么影響？
?mTORC1激活通過升高HIF-1α導致糖酵解增強，癌細胞非常依賴糖酵解供應生物合成原料（Warburg effect）[24]；
?mTORC1 激活導致脂質合成增加，經SREBP-1活化PPP（磷酸戊糖代謝）[25]；
?mTORC1 激活抑制 SIRT4，增強谷氨酰胺代謝[26]；
?mTORC2幫助癌細胞生存，其活化是缺乏PTEN（抑制Akt的抑癌基因）的細胞形成腫瘤的關鍵[27, 28]。
mTORC1 正在成為癌癥治療的新突破點，高效地抑制 mTOR信號已被發(fā)展為一種癌癥治療手段，不過收效比起人們的預期還有差距。雷帕霉素和它的衍生化合物（Rapalogs）并不能完全抑制 mTORC1 效應器4EBP的磷酸化，還造成mTORC2-AKT活性的代償性增加，因此開發(fā)更專一的mTORC1抑制劑，以及與其他藥物聯用減少副作用，是未來Rapalogs治療的方向。
小結
本文介紹了mTOR持續(xù)亢進對細胞和機體變老以及患病的影響和原理，由于篇幅限制，臨床運用方面的內容不得不放到下次。其實之前的文章我們已列舉過mTOR的抑制劑，但比較倉促。作為從mTOR著手抗癌、抗衰老的“未來”，在下一篇文章，我們將對各種mTOR抑制劑抗癌研究進行報道，對雷帕霉素延壽實驗進行匯總，并展望mTOR抑制劑抗衰老的未來。
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