《Frontier in Oncology》 2018年10月2日在線發(fā)表 加拿大蒙特利爾的Centre Hospitalier de l'Université de Montréal的Giuseppina Laura Masucci 撰寫的綜述《大分割放射治療大型腦轉(zhuǎn)移瘤Hypofractionated Radiation Therapy for Large Brain Metastases》。（doi:  10.3389/fonc.2018.00379）

單次分割的放射外科（SRS）治療是一種有效且被公認(rèn)的替代全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的方法。然而，特別是在在治療直徑較大的腫瘤中，進(jìn)行單次分割治療中使用高劑量，有發(fā)生急性和晚期副作用的可能性，以及受到周圍危及器官的劑量限制，放射外科并不總能得到實(shí)施。大分割放射治療通過(guò)在每次分割時(shí)使用高劑量向病人提供放射治療，可以在保持對(duì)病灶的良好局部控制的同時(shí)，減少不良副反應(yīng)事件發(fā)生。然而，目前還沒(méi)有確定最佳的劑量分割。這篇綜述為支持使用大分割放射治療大型腦轉(zhuǎn)移瘤提供了可采納的證據(jù)和理論基礎(chǔ)。

腦轉(zhuǎn)移瘤(BM)常見(jiàn)發(fā)生于腫瘤患者。大型腦轉(zhuǎn)移瘤是指根據(jù)直徑和體積而歸類的,即大型腦轉(zhuǎn)移瘤是指所測(cè)量的病灶直徑≥2或≥3厘米或≥4立方厘米。這些腫瘤的最佳治療方法尚未確定。已有提出將手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療瘤床殘腔，或手術(shù)聯(lián)合全腦放療(WBRT),或單獨(dú)放射外科治療（SRS），或大分割放射治療(HFRT)作為解決腫瘤的治療方法。然而,大型腦轉(zhuǎn)移瘤的局部控制(LC)率已知不如那些較小直徑的腦轉(zhuǎn)移瘤。在可能的情況下，應(yīng)考慮手術(shù)，聯(lián)合術(shù)后放療，以減少占位效應(yīng)，減輕神經(jīng)癥狀，以有利于治療處理。對(duì)于不能手術(shù)切除的大型腦轉(zhuǎn)移瘤患者，全腦放療（WBRT）被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。然而，全腦放療WBRT治療直徑較大的病變，局部控制率不佳。Nieder 等分析全腦放療治療108例患者的控制336處腦轉(zhuǎn)移瘤的療效。小于0.5立方厘米的腫瘤，局部控制失敗率為48%；而，所有病變體積>10立方厘米的都會(huì)復(fù)發(fā)。僅在小于6.4 立方厘米的腫瘤中觀察到完全有效，而在大型的或壞死的腦轉(zhuǎn)移瘤中能觀察到部分有效。

放射外科(SRS)正日益成為腦轉(zhuǎn)移瘤的首選治療方法，不僅因?yàn)槠?/span>能有效提供良好的局部控制，而且與全腦放療(WBRT)相比，特別是在神經(jīng)認(rèn)知功能方面，其有限的長(zhǎng)期毒副作用。此外，單獨(dú)使用放射外科并沒(méi)有導(dǎo)致總體生存期(OS)下降。單獨(dú)放射外科治療是治療小型腦轉(zhuǎn)移瘤的有效方法。然而，隨著腫瘤大小的增加，可以安全使用的劑量減少。RTOG 90 - 05的劑量遞增研究中,病變測(cè)量直徑分別為≤2、2.1 - 3,,3.1 - 4厘米的腦轉(zhuǎn)移瘤，所對(duì)應(yīng)的放射外科治療的劑量分別為24,18和15 Gy。通過(guò)使用分割治療方案,Vogelbaum等報(bào)道,使用24Gy的放射外科治療，測(cè)量直徑在2.1 - 3厘米,和3.1 - 4厘米所治療的病變的局部控制率分別為49%和45%，測(cè)量直徑≤2厘米的病變，局部控制率超過(guò)85%。Elliott等和Schoeggl等得出了同樣的結(jié)論，即分別對(duì)>10毫米或>17 毫米的病灶進(jìn)行放射外科治療，有更大的局部控制失敗的可能性。Petrovich等總結(jié)，小于3毫升體積的病灶1年局部控制率(90%)，高于>3毫升的病灶(78%)。Ebner等得出的結(jié)論是,病變測(cè)量直徑≥3厘米的治療1年后的局部控制率(68%)比病變直徑< 3厘米的(86%)差。據(jù)推測(cè)，使用更高的處方劑量可能達(dá)到更好的局部控制率。然而，大型體積病變受照單次大劑量輻射，由于發(fā)生急性和晚期副作用的可能性，以及對(duì)腦干或視神經(jīng)等的周圍器官(危及器官OAR)的影響，劑量會(huì)受到限制。

大型腦轉(zhuǎn)移瘤的大劑量分割治療結(jié)果

為了增加腦轉(zhuǎn)移瘤的治療的生物有效劑量(BED)，以達(dá)到盡可能高的局部控制率，同時(shí)將放射性副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降至最低，對(duì)使用數(shù)次分割(通常為2-6次)的大劑量放射治療進(jìn)行了研究。盡管這種替代放射外科治療的方法需要患者接受多日的治療，但其中位數(shù)總體生存期為7-17個(gè)月，1年的局部控制率為64% - 100%。在對(duì)8個(gè)研究中所治療的448例患者的回顧分析中，作者得出結(jié)論，大分割放射治療可以安全地用于治療直徑>1厘米的腦轉(zhuǎn)移瘤病變的患者;此外，對(duì)于直徑>2厘米的腫瘤，大分割放射治療似乎優(yōu)于放射外科治療, 局部控制率為68.2%-93%，較低的放射性腦壞死的發(fā)生率為3.1%。

多項(xiàng)研究關(guān)注大分割放射治療患者的預(yù)后(表1)。一項(xiàng)前瞻性II期研究評(píng)估對(duì)不適合放射外科治療的患者進(jìn)行大分割放射治療的療效?？紤]病變體積為>3cc或位于有重要功能區(qū)域的患者。治療病灶的中位數(shù)直徑為2.27 厘米。72例患者在單獨(dú)使用大分割放射治療時(shí)，按5次分割每次7Gy進(jìn)行治療，或(如果接受過(guò)全腦放療)則按5次分割，每次6Gy進(jìn)行大分割放射治療?？赡苁?/span>因?yàn)?/span>測(cè)得的中位數(shù)大體腫瘤體積(GTV體積)為6毫升(0.29-65.57)，66%的患者顯示完全有效。治療1年后，局部控制率超過(guò)70%。治療的體積大小與7個(gè)月后，腫瘤體積< 6毫升的患者的疾病相關(guān)存活率(DDS)為81%，而病變體積≥6 毫升的疾病相關(guān)存活率則為53%。Inoue等研究88例患者的測(cè)得體積≥10立方厘米(10 - 74.6立方厘米)的大型腦轉(zhuǎn)移瘤，體積為10-19.9立方厘米的腫瘤接受27-30Gy,3次分割照射；體積20 - 29.9立方厘米的病變大多數(shù)接受31-35 Gy，5次分割照射；而體積≥30立方厘米的腦轉(zhuǎn)移瘤，接受35-42 Gy，8 - 10次分割照射。中位數(shù)單次劑量相當(dāng)于最大劑量為46-48Gy。無(wú)論治療容積大小如何，90.2%的患者的局部控制率沒(méi)有差異。Rajakesari等的研究中回顧性分析了112例接受大分割放射治療的患者，(87%的患者接受了5次分割25Gy的劑量照射)的結(jié)果，其中70例患者的腦轉(zhuǎn)移瘤直徑為>3cm。中位數(shù)隨訪期為13.5個(gè)月，1年局部控制率為56%。Navarria等采用大分割放射治療治療了102例患者。在他們研究中，使用27Gy,3次分割，對(duì)51處2.1 - 3cm的腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行照射;直徑3.1 - 5毫升的病灶采取4次分割，接受32Gy的治療。分割治療所提供的生物有效劑量(BEDGY10) > 50戈瑞。在這些分割治療方案中，無(wú)論所使用的是何種劑量，病變的1年局部控制率達(dá)96%。

放射外科治療對(duì)比大分割放射治療

Feuvret等發(fā)表了36例患者接受放射外科治療或大分割放射治療，治療直徑大于3cm(中位數(shù)直徑3.7 cm)的單個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療結(jié)果 。在這個(gè)病例研究中，患者接受單次分割14Gy，或接受3次分割，每次7.7Gy的照射。兩組患者治療后1年的局部控制率不同，接受大分割放射治療的病變100%得到控制，放射外科治療的患者則為58%。此外，沒(méi)有報(bào)告發(fā)生放射性腦壞死的病例。Minniti等在一項(xiàng)對(duì)直徑>2厘米的腦轉(zhuǎn)移瘤患者的回顧性研究中證實(shí)了這些結(jié)果。,將采取3次分割，27 Gy的大分割放射治療與病變直徑在2 - 3厘米時(shí)，單次受照18Gy，病變直徑量≥3厘米時(shí)，單次受照15 - 16 Gy的放射外科相比，兩組治療后1年的局部控制率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，接受大分割放射治療的患者的局部控制率為90%，的接受放射外科治療患者治療后1年的局部控制率為77%。

大分割放射治療大型腦轉(zhuǎn)移瘤后影響局部控制率和總體生存期的因素

對(duì)大分割放射治療大型腦轉(zhuǎn)移瘤后影響局部控制率和總體生存期的多種預(yù)后因素進(jìn)行分析(表2)。然而，所有的作者都沒(méi)有沒(méi)有找到能預(yù)測(cè)局部控制率和總體生期的因素。在一些研究中，通過(guò)Karnofsky狀態(tài)評(píng)分(KPS)和患者遞歸劃分分析(recursive partitioning analysis，RPA)評(píng)分來(lái)確定患者的總體生存狀況（overall well-being），似乎可以預(yù)測(cè)總體生存期。即使不是全部都會(huì)遇到，但局部控制率似乎受到受照劑量和所治療的腫瘤大小的影響。

多階段立體定向放射外科治療

對(duì)于大型腦轉(zhuǎn)移瘤，一種可能的替代單次分割放射外科治療和大分割放射治療的方法是在兩周或幾個(gè)月間隔的兩個(gè)或兩個(gè)以上的療程中進(jìn)行多階段放射治療。Higuchi et等在2009年發(fā)表的一項(xiàng)研究涉及43例腦轉(zhuǎn)移患者的治療，所測(cè)量的腦轉(zhuǎn)移瘤的容積≥10立方厘米，每隔2周3次分割使用30 Gy照射。在受造10Gy和20Gy的照射后，90%以上的腫瘤體積分別減少18.8%和近40%。治療后12個(gè)月的局部控制率為75.9%。Yomo和Hayash采用兩階段治療，每隔3-4周進(jìn)行一次放射治療。58處腦轉(zhuǎn)移瘤的體積>10毫升，共使用20-30 Gy照射。觀察到的治療后1年的局部控制率為64%。Amgelov等報(bào)道來(lái)自54個(gè)患者的直徑≥2厘米的63 處腦轉(zhuǎn)移瘤，總劑量為24- 33 Gy(中位數(shù)30 Gy)(BEDGy10:44 - 73；中位數(shù)62.5Gy)，分割2-3 次照射靶區(qū)。第一次和第二次治療之間的時(shí)間間隔為1個(gè)月。腫瘤通常在每次治療前重新規(guī)劃，并重新確定體積。與Higuchi發(fā)表的研究結(jié)果類似，他們發(fā)現(xiàn)中位數(shù)腫瘤體積縮小了17%；90%的病變顯示沒(méi)有進(jìn)展，其中67%的病變顯示體積縮小≥30%，而24%的病變保持穩(wěn)定。隨訪6個(gè)月時(shí)，局部控制率達(dá)到88%。Dohm等報(bào)道對(duì)33例患者的39處病變，間隔4周分2次進(jìn)行治療的結(jié)果。第一次和第二次治療的中位數(shù)劑量分別為15Gy(10-21G)和14Gy(10-18Gy)。治療后一年的局部控制失敗率是13%。在33處腫瘤中觀察到，首次治療后中位數(shù)體積縮小32.6%。

靶區(qū)容積和危及器官(OAR)受照劑量

在單次放射外科治療腦轉(zhuǎn)移瘤中，大多數(shù)放射腫瘤學(xué)醫(yī)師會(huì)開(kāi)出與RTOG 90 - 05相符合的劑量處方；直徑3 -4厘米的較大的腦轉(zhuǎn)移瘤，會(huì)按單次15Gy的劑量照射。然而,對(duì)于這些腫瘤，在治療后12個(gè)月的局部控制率不是最佳的，范圍從37%到62%。Vogelbaum等發(fā)表的研究結(jié)果，200多名患者接受單次放射外科治療。雖然結(jié)果與之前所述相似，當(dāng)病變受照15-18Gy時(shí)，局部控制率被認(rèn)為是45-49%；但在受照24Gy時(shí)，局部控制率增加到85%。然而，受照24Gy的劑量與中樞神經(jīng)系統(tǒng)較高的副作用風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，最令人擔(dān)心的是放射性腦壞死。

大分割的優(yōu)點(diǎn)之一是提供一個(gè)更高的生物有效劑量（BED），同時(shí)將對(duì)周圍危及器官的副作用的風(fēng)險(xiǎn)最小化。然而，受照的最佳劑量尚不清楚。在文獻(xiàn)中，多重分割方案已得到研究(表1)。大多數(shù)每次分割使用最少4Gy和最大為10Gy?？?/span>的BEDGy10至少為50Gy，似乎能達(dá)到更好的局部控制率。Marcrom等對(duì)比72例患者使用受照5次分割25Gy和5次分割 30Gy的劑量治療182處腦轉(zhuǎn)移瘤，腫瘤最大直徑5.5厘米 (39 毫升)；36處病變直徑≥3厘米。受照總劑量為30Gy的腦轉(zhuǎn)移瘤，治療后1年有較好的局部控制率為72%，對(duì)比受照25 Gy的治療后1年有較好的局部控制率為40%。Fahrig等評(píng)估使用三種不同的劑量治療最大直徑>3cm的腦轉(zhuǎn)移瘤。患者受照劑量第一組為5次分割，每次6-7Gy(總計(jì):30-35Gy)， 第2組為10次分割，每次4Gy(總計(jì)40Gy)，第3組為7次分割，每次5Gy，總共35Gy。這三組中，與第一組相比，后面兩組似乎提供了更好的治療后1年的局部控制率和中位數(shù)總體生存期。這三組之間存在的總體生存期的差異，可以解釋為在第一組中，腦轉(zhuǎn)移癌預(yù)后因素（RPA）分級(jí)I級(jí)的患者明顯較少。第二組患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用被認(rèn)為是較輕的。另一方面，進(jìn)行劑量遞增研究，所使用的劑量范圍從3次分割的18-22Gy到5次分割的31-35Gy，在局部控制率或總體生存期方面未發(fā)現(xiàn)存在任何差異。

危及器官（OAR）受照劑量

盡管尚不清楚腦轉(zhuǎn)移瘤的受照最佳劑量，但對(duì)臨近的重要結(jié)構(gòu)（危及器官）的受照劑量限制附少有爭(zhēng)議較。視覺(jué)通路受照的最大劑量限制在5次分割（fx）21-25Gy，或3次分割（fx）劑量限制在15-18Gy；腦干受照最大劑量限制在5次分割31Gy，3次分割23Gy。其他可能的劑量限制是腦干的D_1%受照劑量(1%受照≤20Gy的)容積，或V_26Gy(腦干受照26Gy的體積)< 1 毫升，或視神經(jīng)的D_1%≤15 Gy 或V_20Gy（受照20Gy的容積）<0.2毫升，晶體的D1%<1Gy。保持腦實(shí)質(zhì)受照V_14Gy < 3 立方厘米，和重要功能區(qū)域，如運(yùn)動(dòng)皮層、基底節(jié)或丘腦受照14Gy的容積小于1 立方厘米。

手術(shù)后大型瘤床殘腔的治療

囊腫吸引（Cyst aspiration）

如上所述，腫瘤大小可以影響腦轉(zhuǎn)移瘤的局部控制率和患者的總體生存期。因此，在進(jìn)行放射治療之前縮小病灶體積是很有意義的，因?yàn)檫@樣可以提高輻射受照劑量。囊腫吸引術(shù)是縮小囊性病變體積的一種選擇，據(jù)報(bào)道術(shù)后腫瘤體積明顯減少至原有體積的50.8-77.9%。從而能允許使用更高的照射劑量進(jìn)行治療。將囊腫吸引的方法與輔助放射治療相結(jié)合，可獲得更好的局部控制率，范圍為45.8- 63%。后者還可以緩解與占位效應(yīng)相關(guān)的急性癥狀。

手術(shù)切除

如前所述，對(duì)于大型腦轉(zhuǎn)移瘤，應(yīng)考慮手術(shù)治療。手術(shù)后，瘤床殘腔往往直徑為> 3-4厘米，使進(jìn)行放射外科治療變得很困難。因此，較大的瘤床殘腔通常采用大分割放射治療，劑量范圍從24Gy(3次分割)到36Gy(6次分割)。大多數(shù)發(fā)表的研究中都使用了擴(kuò)展2-3毫米邊緣的計(jì)劃腫瘤體積(PTV)。分析大多數(shù)手術(shù)瘤床殘腔治療后發(fā)生的局部控制失敗的情況，PTV邊緣擴(kuò)展2-3毫米似乎已足夠。

手術(shù)后瘤床殘腔的分割放射治療可提供良好的局部控制率，文獻(xiàn)中報(bào)道的范圍為77%- 93%。此外，較大的瘤床殘腔的局部控制率似乎與使用的分割次數(shù)或劑量無(wú)關(guān)(63)。據(jù)報(bào)道，輻射敏感性高的腫瘤局部控制率(乳腺癌或肺癌高達(dá)94%)和耐輻射的腫瘤的局部控制率（黑色素瘤，或腎細(xì)胞癌高達(dá)90%）類似，原發(fā)腫瘤的組織學(xué)，似乎并不會(huì)影響復(fù)發(fā)。手術(shù)后及大分割放射治療大型腦轉(zhuǎn)移瘤瘤床殘腔的中位生存期為5.5-17個(gè)月。與大分割放射治療相比，在術(shù)后環(huán)境下進(jìn)行全腦放療的一個(gè)可能的優(yōu)勢(shì)在于減少腦膜播散的風(fēng)險(xiǎn)。在接受全腦放療的患者中，腦膜播散和腦脊液播散發(fā)生率分別為5-12%和14-28%。

副作用

在大分割治療的情況下，放射性腦壞死的發(fā)生率據(jù)估計(jì)可達(dá)10-15%。作者試圖確定可幫助預(yù)測(cè)放射性腦壞死和嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)的劑量學(xué)參數(shù)和腫瘤特征。在一系列對(duì)應(yīng)用放射外科（SRS）和大分割放射治療（HFRT）治療腦轉(zhuǎn)移瘤的對(duì)比研究中，當(dāng)患者接受單次分割治療時(shí)，放射性腦壞死的發(fā)生率似乎更高。數(shù)據(jù)顯示，在3次分割中，每次使用9Gy劑量治療大型腫瘤后發(fā)生放射性腦壞死的風(fēng)險(xiǎn)為14%，而單次分割治療腫瘤后發(fā)生放射性壞死的風(fēng)險(xiǎn)為33%。用3次分割治療后發(fā)生放射性腦壞死的風(fēng)險(xiǎn)似乎與受照18Gy的容積有關(guān)。當(dāng)受照18Gy的容積（V₁₈）≤30.2立方厘米時(shí)，放射性腦壞死的發(fā)生率估計(jì)為5%，而V18 > 30立方厘米時(shí)，則為14% 。根據(jù)四分位數(shù)的分布來(lái)分析，V_{18 Gy}分別為<22.8， 22.8 - 30.2， 30.3-41.2，和 >41.2 立方厘米時(shí)對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，分別為:0%,6%,13%,和24%。另外,Inoue等發(fā)現(xiàn),病灶周圍的受照相當(dāng)于單次治療14 Gy(V_14Gy)的腦容積可以預(yù)測(cè)放射性壞死的風(fēng)險(xiǎn),V_14Gy≥7.0立方厘米是進(jìn)展出現(xiàn)大范圍的腦水腫和放射性腦壞死的危險(xiǎn)因素。已經(jīng)得出結(jié)論,當(dāng)按24-35Gy的劑量,3-5次分割進(jìn)行大分割治療時(shí)，相當(dāng)于生物有效劑量為90 - 127Gy3(α/β= 3)，放射性腦壞死的風(fēng)險(xiǎn)可以保持在2%- 15% 。也有報(bào)道腫瘤體積大小也是造成放射性腦壞死的危險(xiǎn)因素，盡管文獻(xiàn)不不一致，但大于3厘米的病變有更高的風(fēng)險(xiǎn)。

有報(bào)道接受大分割放射治療后出現(xiàn)相關(guān)的神經(jīng)學(xué)癥狀，患者需要長(zhǎng)期的類固醇激素治療。周圍腦水腫和放射性腦壞死引起的死亡雖然很罕見(jiàn)，但也見(jiàn)于報(bào)道。[根據(jù)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events ) v.3 和v.4版]，接受大分割放射治療的患者治療后出現(xiàn)輕度毒副作用(1-3級(jí))的發(fā)生率為2%-52%。年齡大于60歲、少于5次的分割治療、(>20立方厘米的)較大的治療靶區(qū)體積都被認(rèn)為是需要類固醇激素治療的腦水腫發(fā)生的預(yù)測(cè)因素。病變位于白質(zhì)深處或許更有可能引起腦水腫需要類固醇激素治療,因此有報(bào)道建議將V14Gy控制在≤3立方厘米。

放射治療計(jì)劃

大型腦轉(zhuǎn)移瘤的大分割放射治療的計(jì)劃與放射外科治療的非常相似。通常患者進(jìn)行按計(jì)劃的CT和各向同性體素 ≤ 1 m 的高場(chǎng)強(qiáng)3 D畸變糾正的釓劑對(duì)比增強(qiáng)的T1相MRI掃描（high-field 3D distortion corrected T1 contrast MRI with isotropic voxels MRI with gadolinium ≤1 m）幫助描繪腫瘤體積。在CT掃描和MRI上描繪的大體靶區(qū)體積(GTV)，是指對(duì)比增強(qiáng)后的區(qū)域。臨床靶區(qū)體積(CTV)，通常在先期放射治療腦轉(zhuǎn)移瘤中通常沒(méi)有明確的定義。然而，在術(shù)后治療中，是指術(shù)后MRI任何對(duì)比增強(qiáng)的改變，通常不包括手術(shù)路徑。在這兩種情況下，周圍的腦水腫通常不包括在治療體積中。計(jì)劃腫瘤體積(PTV)通過(guò)增加1-3毫米的幾何邊界來(lái)定義。治療可以使用不同的傳輸系統(tǒng)設(shè)備，通常是基于直線加速器，以避免頭部框架固定，因?yàn)椴∪送ǔＪ?/span>采用多次分割進(jìn)行治療。然而，專門的顱內(nèi)放射外科裝置(如伽瑪?shù)?的治療方法已經(jīng)發(fā)表，尤其是采用分隔數(shù)周治療的多階段治療方法。治療可以使用多個(gè)適形旋轉(zhuǎn)拉弧（multiple conformal arcs），靜態(tài)調(diào)強(qiáng)放療（static field IMRT） 或?qū)Ｓ玫姆派?/span>外科治療設(shè)備射波刀等。與任何高劑量的分割治療一樣，圖像引導(dǎo)是必須的，必須每天需進(jìn)行患者擺位(set-up)和位置驗(yàn)證（positioning verification）。

結(jié)論

大分割放射治療是全腦放療的一種可行的替代方案，可用于先期治療不適合放射外科治療或手術(shù)的腦轉(zhuǎn)移瘤，或在手術(shù)后進(jìn)行設(shè)置。大分割放射治療具有可接受的毒副作用記錄和良好的局部病灶控制有關(guān)。然而，最佳的分割劑量仍不清楚，需要進(jìn)一步的研究。