The application of theranostics in different stages of prostate cancer
Published Online:6 Jul 2021https://doi.org/10.2217/fon-2020-1209
治療診斷學的歷史和演變
治療診斷學將靶向劑（配體）與治療性放射性同位素（放射性顆粒）相結(jié)合，以靶向癌細胞，并在癌癥治療中具有許多應用。
治療診斷學的當前應用
骨靶向治療使用尋骨鈣劑，如α發(fā)射器223Ra治療已轉(zhuǎn)移到骨骼的前列腺癌。
PSMA是一種跨膜蛋白，在前列腺癌細胞中過表達。
PSMA已被用作前列腺癌成像和放射性核素治療的靶標，使用不同的放射性藥物化合物組合。
β發(fā)射的有效性和安全性177Lu-PSMA-617已在多項試驗中在去勢抵抗性前列腺癌中得到證實。
治療診斷學的未來是什么？
目前的試驗致力于優(yōu)化放射性核素治療靶向，并探索在疾病的早期階段或與當前的前列腺癌療法結(jié)合使用的可能性。
盡管在過去二十年中在治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌方面取得了顯著成就，但去勢抵抗狀態(tài)仍被認為是該疾病的致命階段。治療診斷學將靶向化合物（配體）與注射到血液中的治療性放射性同位素（放射性顆粒）相結(jié)合，以靶向癌細胞。研究最多的放射性配體是177Lu-PSMA-617，靶向前列腺癌細胞中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)PSMA。這種新方法在治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌方面顯示出有希望的結(jié)果。目前，許多試驗正在使用PSMA靶向放射性配體與晚期前列腺癌甚至疾病早期階段的常規(guī)療法聯(lián)合使用。其他臨床前試驗正在探索使用較新的配體或放射性同位素治療前列腺癌的可能性，以提高這種治療的特異性和有效性。
PSMA于1987年在前列腺細胞中首次檢測到。使用小鼠脾臟細胞，使用人前列腺癌細胞系LNCaP生產(chǎn)前列腺特異性單克隆抗體[1]。PSMA，也稱為谷氨酸羧肽酶II，是由人類FOLH1基因編碼的酶。它含有750個氨基酸，重84 kDa [2，3]，是一種具有細胞外和細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的跨膜蛋白。除前列腺上皮細胞外，PSMA在小腸（空腸刷緣）、腎臟（近端小管）、唾液腺和神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細胞（星形膠質(zhì)細胞和施萬細胞）中的生理表達也有報道[4]。它也在一些實體瘤的新脈管系統(tǒng)中被發(fā)現(xiàn)，包括結(jié)腸，乳腺，腎臟和膀胱腫瘤。然而，健康前列腺腔上皮細胞中的表達比體內(nèi)任何其他組織高出100至1000倍。該表達在惡性前列腺細胞中進一步上調(diào)，見于超過90-95%的前列腺癌，在高級別、轉(zhuǎn)移性和去勢抵抗性疾病中的表達增加[5]。
治療診斷學的歷史和演變
自PSMA研究的早期以來，這種蛋白質(zhì)已被標記為前列腺癌成像和治療的潛在靶標[6]。經(jīng)過多年的臨床前研究，抗PSMA單克隆抗體7E11-C5.3與二亞乙基三胺五乙酸偶聯(lián)，用111In放射性標記，并作為成像劑商業(yè)化，用于平面和單光子發(fā)射計算機斷層掃描成像系統(tǒng)（111甲丙甲苯芐啶，或普羅斯塔閃爍;艾圖生物科學公司，科羅拉多州，美國）。該產(chǎn)品于1996年獲得美國FDA批準。然而，盡管初步結(jié)果很有希望，但進一步的試驗令人失望，因為發(fā)現(xiàn)ProstaScint與PSMA的細胞內(nèi)表位結(jié)合。這種限制表明它無法檢測完整和活細胞，并且在檢測前列腺外疾病方面表現(xiàn)出低敏感性[7]。這導致了J591的發(fā)展，J591是一種人源化單克隆抗體，與PSMA細胞外結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合。這隨后成功地與89用于分子成像的 Zr。它還用于放射性核素治療，將其與不同的α和β發(fā)射器結(jié)合。盡管J591單克隆抗體具有更高的特異性和敏感性，但它也有其局限性?？贵w從體內(nèi)清除的時間長度是顯著的，表明在成像前5-7天需要給藥。此外，還存在一個涉及與發(fā)炎組織的交叉反應的問題，例如良性前列腺增生的交叉反應[7，8]。
PSMA小分子抑制劑的引入徹底改變了PSMA PET成像和前列腺癌的放射性核素治療。小分子PSMA抑制劑是附著在谷氨酸或谷氨酸異構(gòu)體上的鋅結(jié)合化合物，分為三個家族：膦酸鹽，磷酸鹽和脒基磷酸酯化合物;硫醇;和脲酶。尿素基化合物最初設計用于抑制大腦中的PSMA，是探索最廣泛的PSMA配體[9]。這些小分子具有更高的結(jié)合親和力，內(nèi)化和快速血漿清除的優(yōu)點[10]。第一個小分子，68Ga 標記 PSMA 11，也稱為68鈣乙型肝炎-CC 或68Ga-HBED-PSMA由海德堡集團開發(fā)，于2013年推出。最近，18F-直流電偶和18F-PSMA-1007已廣泛用于PSMA PET成像，特別是在澳大利亞和德國。這些放射性示蹤劑都具有相同的身體分布，具有不同的結(jié)合親和力和非特異性攝取[10，11]。較新的無線電示蹤劑，例如64最近已經(jīng)探索了Cu-，與不同小分子偶聯(lián)用于前列腺癌成像，并在臨床前試驗中顯示出有希望的結(jié)果，具有出色的腫瘤攝取和保留[12，13]。
在一項包含 1309 名患者的 16 篇文章的薈萃分析中，使用68Ga標記的PSMA 11、PET掃描顯示，每位患者分析的敏感性和特異性均為86%[14]。此外，Hofman等人發(fā)表的第一項前瞻性隨機試驗顯示，27%的絕對優(yōu)勢68Ga PSMA PET掃描與傳統(tǒng)成像方式在檢測轉(zhuǎn)移性前列腺癌方面的比較[15]。鑒于這些涉及前列腺癌成像中小分子的研究結(jié)果，許多試驗利用了尿素基小分子的特性，將它們與不同的放射性核素結(jié)合，以找到靶向放射性核素治療的最佳藥物，或所謂的“治療診斷學”。
治療診斷學的當前應用
局限性前列腺癌在很大程度上被認為是一種可以通過手術或不同形式的放射治療治愈的疾病。盡管如此，仍有大量局部前列腺癌患者將進展為轉(zhuǎn)移性疾病。雄激素剝奪治療仍然是局部晚期前列腺癌，轉(zhuǎn)移性前列腺癌和局部治療失敗后生化復發(fā)的金標準。90%接受雄激素剝奪治療的患者前列腺特異性抗原（PSA）下降，但如果發(fā)生去勢抵抗，通常在開始雄激素剝奪治療后2-3年內(nèi)發(fā)生[16]。轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）被認為是該疾病的致命形式，盡管使用了多西他賽化療，并且最近引入了新型激素藥物，例如醋酸阿比特龍和恩雜魯胺，但中位生存期為2-3年[17]。
放射性核素治療并不是一個新領域，因為放射性碘自20世紀40年代以來一直用于治療甲狀腺疾病[18]。在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，生長抑素受體已成功靶向177盧多塔-泰特十多年來，該療法終于在2018年被FDA批準。
靶向放射性核素治療在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中的應用始于骨靶向治療的一部分。眾所周知，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生在大多數(shù)晚期mCRPC患者中。骨轉(zhuǎn)移可引起疼痛并影響生活質(zhì)量，并且與病理性骨折和脊髓壓迫等災難性骨骼事件相關[19]。骨靶向放射性核素治療最初是使用β放射藥物（即89叔氯化物和153SM-EDTMP），其積聚在成骨細胞活性增加的部位并提供局部抗腫瘤作用。雖然這種療法已經(jīng)使用了二十多年，但目前，唯一一種顯示中位總生存期（3.6個月）改善的骨靶向放射劑是α發(fā)射器。223Ra，一種尋骨鈣劑，被骨骼吸收并結(jié)合成骨細胞或硬化性轉(zhuǎn)移內(nèi)新形成的骨髓基質(zhì)，誘導腫瘤細胞局部凋亡[20]。由于與其他骨靶向藥物相比，其在骨髓毒性方面具有更好的安全性，223Ra于2013年獲得FDA批準，用于mCRPC、有癥狀骨轉(zhuǎn)移且無已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的男性[21]。目前在前列腺癌分期中使用PSMA-PET掃描成像而不是常規(guī)成像可以改善患者選擇和治療計劃223Ra療法，這將反映在治療效果中[22]。
在過去的10年中，已經(jīng)進行了越來越多的試驗，這些試驗將PSMA靶向抗體和小分子與α或β粒子發(fā)射的放射性同位素偶聯(lián)。放射性同位素177Lu是現(xiàn)在最常用的治療性放射性核素，由于其有利的物理性質(zhì)，是一個最佳選擇;它是一種β發(fā)射器，最大能量為0.5 MeV，最大組織穿透距離為<2 mm。這為小腫瘤提供了更大的照射，對周圍正常組織的影響最小。除此之外，177Lu發(fā)射低能γ射線，這使得離體成像能夠收集有關腫瘤穿透和劑量測定的信息[23]。然而，α粒子發(fā)射器產(chǎn)生的能量更高，與健康組織具有非特異性結(jié)合，可使唾液腺和腎臟受到顯著毒性[24]。
目前，放射性核素在前列腺癌治療中最常用的是177由貝內(nèi)紹娃等人開發(fā)的Lu-PSMA-617[25]，以及177盧-PSMA成像和治療（I&T），由魏尼森等人開發(fā)[26]。兩種配體都顯示出對PSMA的納米摩爾親和力，在受前列腺癌影響的區(qū)域具有長期而強大的積累。
在大多數(shù)研究中，LuPSMA（617或I&T）已被用作同情環(huán)境中的最后一線治療，由Rahbar等人領導的德國核醫(yī)學學會啟動了最大的回顧性研究[27]。一系列145例mCRPC患者接受了共248個周期的治療177Lu-PSMA-617在德國各地的12個核醫(yī)學中心。共有45%的患者表現(xiàn)出PSA下降至少50%，其中60%的患者經(jīng)歷任何程度的PSA下降。在此之后，霍夫曼等人領導了第一項前瞻性II期試驗，其中30名CRPC患者接受了以下治療：177盧-葡聚醚醚-617 [28].超過80%的患者先前使用多西他賽和醋酸阿比特龍或恩雜魯胺治療失敗。在57%的患者中觀察到PSA下降至少50%，在70%的患者中PSA下降30%?？傮w而言，97%的患者PSA有所下降。此外，17名患者在最后一次3個月后表現(xiàn)出部分或完全的客觀影像學反應。177魯-適配體-617 循環(huán)。PSA進展發(fā)生在27（90%）患者中，PSA無進展生存期為7.6個月，總生存期為13.5個月。在所有時間點都記錄了疼痛嚴重程度和干擾評分的臨床上有意義的改善。在第二個治療周期中，共有11名（37%）患者的全球健康評分提高了10分或更多。該試驗中較高的反應率可歸因于一個關鍵事實，即所有患者都使用68砷化鎵-11 和18F-FDG PET / CT掃描以確認高PSMA表達（肝臟1.5 SUV）并且沒有FDG陽性/ PSMA陰性或FDG不一致的疾病的位點。在Emmett等人的一項較小的前瞻性試驗中，招募了14名既往接受過醋酸阿比特龍或恩雜魯胺治療的mCRPC患者，這些患者失敗，拒絕或不符合紫杉烷基化療的條件被招募并治療177葡聚醚醚醚酮羧酸-617 [29].Hofman等人的試驗顯示，36%的隊列中PSA降低了50%，64%的隊列中PSA降低了30%[28]。人們懷疑Emmett等人的研究中的少數(shù)響應者是由于缺乏涉及PSMA-PET和FDG-PET的篩選標準的結(jié)果[29]。盡管排除了PSMA-PET和FDG-PET之間病變不一致的患者，但該研究納入了病變強度等于或高于肝臟強度的患者。這突出了患者選擇和實施個性化方法以確定患者是否適合這種治療方式的重要性。各種因素可以在預測反應和生存益處方面發(fā)揮作用。Lawal等人稱這些生存預測因子為生存預測因子，其中一些與患者因素有關，如年齡和體力狀態(tài)，另一些與生化因素有關，如基線血紅蛋白、乳酸脫氫酶和堿性磷酸酶水平[30]。第一個周期后是否存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和PSA反應也可能預測LuPSMA治療的疾病反應[31，32]。在Heck等人的另一項回顧性研究中，使用177在21例患者中，觀察到33%的患者PSA降低了50%，而56%的患者表現(xiàn)出PSA下降≥30% - 結(jié)果與使用177葡聚醚醚-617 [33].
在澳大利亞，塞拉普試驗177Lu-PSMA-617與卡巴他賽的比較，用于多西他賽后mCRPC進展的男性，這是首例比較Lu-PSMA與CRPC當前治療方式的隨機II期試驗[34]。研究結(jié)果最近發(fā)表在《柳葉刀》上。在這項研究中，200名男性隨機分配到177對 LuPSMA-617 或卡巴他賽進行了隨訪，中位為 18 個月。發(fā)現(xiàn)治療177與卡巴他賽相比，Lu-PSMA-617 導致 PSA 降低率≥ 50% 的患者比例顯著提高（66 vs 37%），與卡巴他賽相比，PSA 無進展生存期得到改善（風險比：0.6）。
目前，唯一一項評估目標的III期試驗177盧-PSMA-617療法是視力試驗（NCT03511664）。該試驗招募了750名mCRPC患者，這些患者在接受至少一種雄激素軸藥物（如恩雜魯胺或醋酸阿比特龍）后進展，并且以前接受過一至兩種紫杉烷方案的治療。所有患者的PSMA-PET掃描結(jié)果均為陽性?；颊咭?：1的方式隨機分配以接受177Lu-PSMA-617 加最佳支持/標準治療或僅最佳支持/標準治療。主要終點是總生存期的比較。這項研究的結(jié)果預計將很快發(fā)表，最近的媒體發(fā)布已經(jīng)證實了該試驗的陽性結(jié)果（表1）。
表 1. 使用PSMA靶向療法治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的最重要研究摘要。臨床試驗放射性核素用放射性核素處理 （n）50% 標致雪鐵吸附下降 （%）研究設計裁判。
拉巴爾等人。177魯-適配體-61714545回顧的[27]
哎呀等人。177魯-馬塑膠-I&T2133回顧的[33]
閒曼等人177魯-適配體-6173057前瞻 性[28]
埃米特等人。177魯-適配體-6171436前瞻 性[29]
泰拉普試驗177魯-適配體-6179866隨機第二階段[34]
視力試驗（NCT03511664）177魯-適配體-617551等待2021年的結(jié)果隨機第三階段
PSA：前列腺特異性抗原。
通常177盧-PSMA（617或I&T）被認為具有良好的安全性。在Yadav等人的一項系統(tǒng)評價和薈萃分析中，17項研究包含744名患者，177評價了使用盧-PSMA（617或I&T）治療mCRPC[35]。最常見的毒性似乎是血紅蛋白相關的毒性（23%的患者），其次是血小板減少癥（15%的患者）和白細胞減少癥（14.2%的患者）。這些不良事件大多是低級的。9.5%的患者也出現(xiàn)腎毒性，但其他研究未發(fā)現(xiàn)任何腎毒性病例[35-37]。Yadav等人報告說，14.5%的患者有唾液腺毒性[35]，而Hofman等人在87%的病例中報告了唾液腺毒性，這一發(fā)現(xiàn)很可能是由于該試驗的前瞻性，此外還特別詢問患者有關該不良事件[28]。其他毒性，如疲勞、惡心和食欲不振，在研究中變化較大，但不超過1級或2級[38]。最近，von Eyben等人的一項系統(tǒng)評價和薈萃分析也證實，治療后會出現(xiàn)嚴重的不良反應。177Lu-PSMA（617和I&T）為罕見，主要為3級血液學事件[39]。在接受治療的2346名患者中，中位10%患有3級貧血，中位數(shù)為3%患有3級白細胞減少癥，中位數(shù)為2%患有3級血小板減少癥。在TheraP試驗中，與177盧-PSMA-617臂 [34].這177Lu-PSMA手臂有更多的血小板減少癥，口干和眼睛干澀。共有54%的男性對卡巴他賽有3/4級毒性，而Lu-PSMA男性的毒性為35%。大多數(shù)患者完成了這兩種治療，只有一種在Lu-PSMA組中停藥，三種在卡巴他賽爾組中停藥。
治療診斷學的未來是什么？
治療診斷學在未來的前列腺癌治療中發(fā)揮著重要作用。首先，治療診斷學可以與其他療法聯(lián)合作為侵襲性前列腺癌的多模式治療。其次，治療診斷學的時機可能很重要。到目前為止，它已被應用于晚期或終末期前列腺癌。在前列腺癌之旅中將其向前推進，甚至到新輔助治療，是許多即將到來的研究工作的重點。與此同時，我們可以期待看到配體和放射性藥物技術的進一步改進。
隨著我們對前列腺癌異質(zhì)性的了解越來越多，對多模式和個性化治療方法的需求得到了廣泛的認可。目前正在探索將LuPSMA與其他治療方式（如免疫療法和抗雄激素療法）相結(jié)合。兩項試驗聯(lián)合177Lu-PSMA-617與培姆單抗在mCRPC，澳大利亞的PRINCE試驗（NCT03658447）和加利福尼亞州的Ib期試驗（NCT03805594）正在進行中。盧帕普試驗聯(lián)合奧拉帕尼177用于治療mCRPC（NCT03874884）的Lu-PSMA-617目前也在進行中。另一項II期隨機試驗比較恩雜魯胺與177Lu-PSMA-617與恩雜魯胺單獨在mCRPC（NCT04419402）中將很快開始。盡管在ERA 223試驗之后發(fā)生了爭論，但骨折的數(shù)量有所增加，并且在接受治療的患者中沒有總體生存獲益223Ra和醋酸阿比特龍加潑尼松龍與醋酸阿比特龍加安慰劑的比較，許多臨床試驗聯(lián)合223Ra、恩雜魯胺、多西他賽甚至PSMA放射性核素治療正在進行中[22，40]。
如前所述，轉(zhuǎn)移性前列腺癌的新療法，包括恩雜魯胺，醋酸阿比特龍甚至多西他賽，首先用于疾病的晚期階段，并在證明其療效時在治療范式中被提出，并且177Lu-PSMA-617在最近的II/III期試驗中已被證明是有效和安全的。這導致了許多試驗的設計，以評估使用的可能性。177Lu-PSMA-617單獨使用或與其他療法聯(lián)合治療低容量轉(zhuǎn)移性激素幼型前列腺癌（NCT03828838）。前期 PSMA 試驗 （NCT04343885），它結(jié)合了177Lu-PSMA-617與多西他賽聯(lián)合治療大容量轉(zhuǎn)移性激素-幼型前列腺癌，最近已開始招募。此外，在晚期局限性前列腺癌隊列中應用LuPSMA作為手術或放療前新輔助治療的一類新輔助治療顯示出希望，并且正在臨床試驗中進行探索，特別是在20年后，激素治療在這種情況下令人失望[41]。還有多項研究表明，使用時結(jié)果更好223Ra 在 mCRPC 進程的早期，作為較早的轉(zhuǎn)診223Ra療法在用盡大多數(shù)其他常規(guī)療法之前，可能會增加完成六個周期的可能性223拉 [42，43].目前，作用223Ra在去勢敏感型前列腺癌中的應用正在探索中[44]。
目前，許多臨床前試驗正試圖找到在不增加健康組織中毒性的情況下增加腫瘤細胞的放射性配體親和力的最佳方法，從而避免“靶上/脫瘤”毒性。這可能會增加治療窗口，允許更高劑量的傳遞輻射，同時減少附帶損害。白蛋白結(jié)合PSMA放射性配體在臨床前試驗中取得了有希望的結(jié)果。這些新的放射配體顯示出LNCaP異種移植腫瘤的攝取改善。進一步微調(diào)這些新型放射性配體可能導致所有其他非前列腺癌組織（包括腎臟）的活性降低[45，46]。另一種正在研究的配體是迷你體IAB2M，其重量是J591的一半，并且顯示出加速的血漿清除率，可以減少紅骨髓劑量并避免已經(jīng)觀察到的嚴重血液學毒性177魯-J591 [47].其他試驗正在探索使用混合示蹤劑和基于熒光的放射性配體，如PSMA成像和熒光（I&F），一項早期體內(nèi)試驗表明，使用PSMA-I&F可以減少唾液腺等非靶器官的積累，并改善靶向組織中的積累[48]。
此外，其他臨床試驗正在探索其他治療性放射性核素。理想的放射性核素應具有與病變大小和體積相匹配的發(fā)射特性，以便能夠?qū)⒛芰考性谀[瘤內(nèi)，同時對周圍組織的損傷最小[23]。發(fā)射α的放射性同位素225交流可能比177Lu在癌細胞中雙鏈DNA斷裂率較高，PSMA陰性細胞中的組織穿透率較低，旁觀者效應最小，從而導致骨髓相關毒性降低[49]。α的早期臨床試驗結(jié)果225Ac-PSMA-617證明，與β-PSMA放射配體治療相比，Ac-PSMA-617具有提供額外的益處[50]。然而，到目前為止，所有可用的數(shù)據(jù)都來自回顧性試驗，以及我們在以下方面的臨床經(jīng)驗：225AC是有限的，特別是在不良事件和腫瘤學結(jié)局方面。與其使用相關的主要問題之一是不可逆的口干癥以及這可能如何干擾生活質(zhì)量[51]。另一個問題是有限的可用性225Ac，這仍然是該領域研究人員面臨的重大挑戰(zhàn)[52]。
結(jié)論
治療診斷學對前列腺癌患者來說是一個巨大的希望，特別是與過去二十年開發(fā)的其他治療劑相比，它依賴于完全不同的方法。目前廣泛的研究工作有望改善藥物的開發(fā)，治療時機和適合這種療法的患者的選擇。
未來展望
治療診斷學代表了治療前列腺癌的革命性方法，它為許多機會打開了大門。在未來幾年，治療診斷學將成為我們與前列腺癌斗爭的常規(guī)參與者，但當然，仍有大量工作要做，以更好地了解這位新來者以及它在該領域的哪個地方最適合。
