▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。由于神經(jīng)元不可逆地走向死亡，患者會(huì)出現(xiàn)漸進(jìn)性的認(rèn)知功能衰退和大腦萎縮，喪失記憶與行為能力。盡管出現(xiàn)癥狀時(shí)患者往往已經(jīng)步入老年，但早在15~20年前，阿爾茨海默病的“種子”就已種下。在這個(gè)臨床前期階段，淀粉樣蛋白（Aβ）開(kāi)始沉積形成斑塊，但大腦健康未受到明顯影響。而當(dāng)疾病進(jìn)入第二階段——癥狀期，Tau蛋白聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neurofibrillary tangles, NFT），這個(gè)過(guò)程與神經(jīng)元死亡和大腦萎縮發(fā)生的時(shí)間高度重合。為什么神經(jīng)元死亡與神經(jīng)纖維纏結(jié)相關(guān)？人體的免疫系統(tǒng)在神經(jīng)元死亡和腦萎縮的過(guò)程中扮演著怎樣的角色？這些問(wèn)題至今仍然困擾著研究人員。今天，在一項(xiàng)發(fā)表于《自然》（Nature）的研究中，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞（Microglia）如何與T細(xì)胞“合作”，共同驅(qū)動(dòng)神經(jīng)退行性病變。論文第一作者陳曉穎博士介紹道，該研究揭示了神經(jīng)免疫微環(huán)境在阿爾茨海默病中的作用機(jī)制，探索了神經(jīng)受損的原因，為神經(jīng)退行性病變的干預(yù)提供了全新的視角和手段。近年來(lái)，免疫系統(tǒng)在阿爾茨海默病進(jìn)程中的作用開(kāi)始受到關(guān)注，其中小膠質(zhì)細(xì)胞更是得到了深入研究。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一類重要細(xì)胞，參與發(fā)育、學(xué)習(xí)與記憶、神經(jīng)退行性疾病等生理與病理過(guò)程。在Aβ斑塊積聚的過(guò)程中，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活起到吞噬細(xì)胞碎片或清除Aβ的作用；而伴隨著Tau蛋白的積聚，小膠質(zhì)細(xì)胞的功能被進(jìn)一步激活。然而，在Tau蛋白聚集階段與Aβ階段相比，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)發(fā)生什么樣的分子細(xì)胞學(xué)以及功能變化？小膠質(zhì)細(xì)胞屬于固有免疫應(yīng)答的范疇，在神經(jīng)退行性病變情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是否存在獲得性免疫應(yīng)答？如存在，其生物學(xué)作用是什么？固有免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答之間是否存在相互作用？在Immunity約稿綜述中，陳曉穎博士提到了阿爾茨海默病研究中存在的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。這項(xiàng)最新研究回答了這些問(wèn)題。為了揭示免疫細(xì)胞在神經(jīng)退行性病變中的作用，最新論文分析了Aβ和Tau兩種阿爾茨海默病小鼠模型。通過(guò)分析Aβ和Tau兩種阿爾茨海默病小鼠模型中的免疫細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)驚奇地發(fā)現(xiàn)在腦萎縮的Tau 阿爾茨海默病小鼠模型海馬、梨狀皮層等腦區(qū)，除了小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生顯著變化外，以T細(xì)胞為代表的獲得性免疫細(xì)胞同樣大量富集在神經(jīng)纖維纏結(jié)神經(jīng)元周圍，并且和腦萎縮顯著正相關(guān)。▲在Tau阿爾茨海默病模型中，T細(xì)胞大量富集在神經(jīng)纖維纏結(jié)神經(jīng)元周圍，并且和腦萎縮顯著正相關(guān)。（圖片來(lái)源：參考資料[1]）APOE是阿爾茨海默病的重要風(fēng)險(xiǎn)基因，在帶有AD高風(fēng)險(xiǎn)亞型APOE4的小鼠大腦中，T細(xì)胞含量更高。另外，在APOE敲除之后，T細(xì)胞減少，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活減弱。這些結(jié)果證明APOE在神經(jīng)免疫應(yīng)答中起到重要作用。此外，阿爾茨海默病患者的大腦樣本同樣證實(shí)，T細(xì)胞的浸潤(rùn)與神經(jīng)纖維纏結(jié)及阿爾茨海默病嚴(yán)重程度正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞存在正反饋?zhàn)饔?，兩者協(xié)同工作，形成了促進(jìn)神經(jīng)元損傷的炎癥環(huán)境。小膠質(zhì)細(xì)胞將血液中的T細(xì)胞招募至大腦中并激活；而T細(xì)胞表達(dá)的干擾素γ進(jìn)一步促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎癥效應(yīng)。接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)化學(xué)手段清除小膠質(zhì)細(xì)胞或是利用中和抗體清除T細(xì)胞，打破異常的固有免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答，這時(shí)腦實(shí)質(zhì)中的T細(xì)胞大幅減少，Tau阿爾茨海默病小鼠模型的腦萎縮、神經(jīng)纖維纏結(jié)病理變化、小膠質(zhì)細(xì)胞的活化以及動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶均顯著改善。▲干預(yù)固有免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答, 腦實(shí)質(zhì)中T細(xì)胞的數(shù)量顯著下降，Tau阿爾茨海默病模型小鼠的病理表型和學(xué)習(xí)記憶能力顯著改善。（圖片來(lái)源：參考資料[1]）此前有研究在阿爾茨海默病和其他Tau蛋白病患者的大腦中觀察到了T細(xì)胞數(shù)量的增加，但這些細(xì)胞是否會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)病變?nèi)匀晃粗?/span>最新研究首次揭示了獲得性免疫應(yīng)答與固有免疫一樣，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫應(yīng)答中不可或缺的組成部分。更重要的是，研究還同時(shí)揭示，固有免疫和獲得性免疫組成的異常免疫應(yīng)答是神經(jīng)纖維纏結(jié)導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和腦萎縮的核心驅(qū)動(dòng)力，干預(yù)這一異常免疫應(yīng)答中的任何一個(gè)環(huán)節(jié)，將有望能延緩或逆轉(zhuǎn)AD晚期病理改變。本研究受到了華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Jonathan Kipnis、Marco Colonna、Maxim Artyomov和同濟(jì)大學(xué)章小清課題組的大力支持。陳曉穎博士即將成立神經(jīng)免疫課題組，繼續(xù)從事神經(jīng)免疫在學(xué)習(xí)記憶與疾病中的作用機(jī)制以及疾病治療策略的探索。歡迎感興趣的研究者聯(lián)系，一起傾聽(tīng)神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的對(duì)話，尋找疾病治療的有效策略。郵箱：xiaoyingchen@wustl.edu/xiaoyingchen36@gmail.com[1] Chen, X., Firulyova, M., Manis, M. et al. Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05788-0[2] Discovery of T cells’ role in Alzheimer’s, related diseases, suggests new treatment strategy. Retrieved March 8th, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/981834
本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)
點(diǎn)擊舉報(bào)。
