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耐藥結(jié)核病的定義和產(chǎn)生

耐藥性（drug resistance）是指微生物、寄生蟲及腫瘤細胞等對于藥物作用的耐受性，耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物的化療作用就明顯下降。自從上個世紀抗生素廣泛使用以來，細菌對抗生素的耐藥的不斷增長已經(jīng)是全球范圍內(nèi)的普遍趨勢。例如金黃色葡萄球菌耐青霉素的菌株已經(jīng)從1946年的14%上升至目前的80%以上，耐青霉素的肺炎鏈球菌（引起肺炎的常見病原體）也達50%以上，有些細菌還表現(xiàn)為同時耐受多種抗菌藥物，及多重耐藥性，甚至有的細菌變異后產(chǎn)生對藥物的依賴性，如痢疾志賀桿菌（引起痢疾的病原體）依賴鏈霉素株，離開鏈霉素則不能生長。細菌的耐藥性給臨床治療帶來很大的困難，是當今醫(yī)學(xué)上的重要難題。

結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis, M.tb)同樣也存在著嚴重的耐藥問題。從使用抗結(jié)核藥物治療結(jié)核病開始，有關(guān)結(jié)核分枝桿菌耐藥的問題就如影隨形：鏈霉素原來曾是很重要的抗結(jié)核藥物，但它的耐藥率從最初的2%左右上升到了2008年的28.9%，因此我們現(xiàn)在抗結(jié)核治療中很少再使用鏈霉素。再如1990年，我國結(jié)核分枝桿菌同時耐利福平和異煙肼的比率是1.0%，而到2008年，這個耐藥率已達8.32%。作為耐藥株流行指標而言，8.32%的耐藥率已經(jīng)遠高于WHO規(guī)定的4%的嚴重流行標準。

WHO在《2021全球結(jié)核病報告》中指出，我國2020年估算的結(jié)核病新發(fā)患者數(shù)為84.2萬（2019年83.3萬），結(jié)核病發(fā)病率為59/10萬（2019年58/10萬），在30個結(jié)核病高負擔(dān)國家中我國結(jié)核病發(fā)病數(shù)排第2位，僅低于印度（圖1）。艾滋病病毒陰性的結(jié)核病死亡數(shù)估算為3萬，結(jié)核病死亡率為2.1/10萬。肺結(jié)核的報告發(fā)病數(shù)和報告死亡數(shù)在我國甲乙類傳染病中分居第二位和第三位。耐藥結(jié)核病的情況也不容樂觀，2020年實驗室確診MDR/RR-TB 16343例，接受治療13250例；Pre-XDR-TB或 XDR-TB 1185例，接受治療947例。2018年開始接受二線治療MDR/RR-TB病例的成功率僅為54%。

圖1.2020年全球結(jié)核病病例數(shù)前八的國家

結(jié)核病作為一種全身性疾病，只要從身體里分離出耐藥菌，都可以稱之為耐藥結(jié)核病。對于最常見的肺結(jié)核，其感染的結(jié)核菌經(jīng)實驗室證實同時對異煙肼和利福平耐藥時稱之為耐多藥肺結(jié)核。除了耐多藥結(jié)核，根據(jù)耐藥程度不同結(jié)核病還被分為了單耐藥、多耐藥、耐多藥、廣泛耐藥、利福平耐藥結(jié)核病，根據(jù)WHO 2021年對耐藥結(jié)核病定義的更新，分別介紹如下：

從普通結(jié)核病到單耐藥以及最終到廣泛耐藥結(jié)核病，治療結(jié)核病能使用的抗結(jié)核藥物將越來越少，也意味著結(jié)核病越來越難治。

根據(jù)耐藥產(chǎn)生的時間可以分為原發(fā)耐藥（primary drug resistance）和獲得性耐藥（acquired drug-resistance）。

原發(fā)耐藥，是指從未接受抗結(jié)核治療的患者對某種或某些抗結(jié)核藥物發(fā)生耐藥，這種通常和耐藥細菌的傳播有關(guān)，沒有接受過抗結(jié)核藥物治療或抗結(jié)核藥物治療不足1個月就產(chǎn)生耐藥都屬于原發(fā)耐藥。

獲得性耐藥，曾經(jīng)稱為繼發(fā)耐藥，是指抗結(jié)核治療達到或超過1個月的患者發(fā)生的耐藥，這主要和用藥方案不合理，患者依從性差，藥品質(zhì)量差等原因有關(guān)。

遺傳和變異是所有生物的共同生命特征，結(jié)核分枝桿菌同樣如此。結(jié)核分枝桿菌在分裂繁殖過程中可以自發(fā)、獨立地發(fā)生極少量的基因突變，出現(xiàn)對抗結(jié)核藥物的耐藥，這種頻率通常很低，為10^-8～10^-6，這種天然具有的耐藥性稱為天然耐藥性。由于自然突變發(fā)生的概率很低，因此異煙肼和利福平同時出現(xiàn)天然耐藥的機會大約是10^-14，對多種藥物同時耐藥幾乎是不可能的。因此，雖然耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生有細菌學(xué)、臨床、規(guī)劃、患者管理等方面的原因，但本質(zhì)是人為的藥物篩選造成的結(jié)果。

考慮到結(jié)核分枝桿菌的自然突變率很低，因此，獲得性耐藥是耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的最初原因，而原發(fā)性耐藥是患者直接被耐藥結(jié)核分枝桿菌感染而導(dǎo)致的耐藥,也就是說原發(fā)性耐藥是由傳播導(dǎo)致的。因為天然耐藥菌株存在,當單用某種抗結(jié)核藥物治療時，只能殺滅對抗結(jié)核藥物敏感的M.tb，而不能殺滅天然耐藥的菌株，使其得以保留繁殖成為優(yōu)勢菌群，導(dǎo)致敏感結(jié)核病演變?yōu)槟退幗Y(jié)核病，這就是獲得性耐藥的產(chǎn)生機制。

耐藥結(jié)核病的發(fā)現(xiàn)與篩查

耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB患者的發(fā)現(xiàn)是耐藥結(jié)核病防控工作的關(guān)鍵，更多地發(fā)現(xiàn)患者也是減少傳播的有力措施。在資源和能力允許的情況下,應(yīng)該盡最大可能發(fā)現(xiàn)耐藥患者；如果不允許，應(yīng)選擇最有可能是MDR-TB的患者進行篩查。對所有涂陽患者進行MDR-TB篩查已成為許多國家的常規(guī)結(jié)核病控制策略。這種策略可以最大限度地發(fā)現(xiàn)MDR-TB患者,有利于快速消滅傳染源，但這種策略需要占用的社會資源很多。我國是耐藥結(jié)核病的高負擔(dān)國家，2020年《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范》特別指出，對所有病原學(xué)陽性的患者要進行耐藥篩查。最有可能是MDR-TB的患者（也即MDR-TB的高危人群）主要包括以下五類：

1、復(fù)治失敗或慢性排菌患者。

2、與MDR-TB患者有密切接觸史的涂陽患者。

3、初治失敗患者。

4、復(fù)發(fā)和返回等復(fù)治涂陽患者。

5、治療2-3個月后痰涂片仍陽性的初治涂陽患者。

對患者標本進行細菌學(xué)檢查是目前診斷MDR-TB的唯一手段，目前在我國臨床應(yīng)用的結(jié)核分枝桿菌的藥物敏感性試驗（drug susceptibility test, DST）檢測方法根據(jù)其原理主要有兩種類型:藥敏試驗表型檢測和藥敏試驗基因檢測兩種。

以上兩種方法各有優(yōu)缺點：表型DST方法可確定M.tb對多種一、二線抗結(jié)核藥物的敏感性，是臨床診斷耐藥和制定治療方案的主要依據(jù)，雖然有不完善的地方,但卻是DST的“金標準”。而敏感、快速的分子DST方法彌補了傳統(tǒng)DST的不足（如耗時長、細菌學(xué)陰性），是DR-TB的早期診斷的有效手段。所以，我們通常會進行表型DST與分子DST的聯(lián)合檢測，做到優(yōu)勢互補，最后由臨床專家做出最終判定并指導(dǎo)治療。