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萬古霉素是親水性的大分子物質(zhì)，血腦屏障通透性很差。當(dāng)存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時，其血腦屏障通透性增加，但在不同形式感染下，其血腦屏障通透性存在差異。來自德國University Hospital of Heidelberg的 Ute Blassmann對萬古霉素在危重腦室炎患者的血腦屏障通透性進行了研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在2019年1月的J Antimicrob Chemother上，doi:10.1093/jac/dky543

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研究背景

影響藥物血腦屏障通透性的因素很多，主要包括分子量，脂溶性，蛋白結(jié)合率，是否存在主動運轉(zhuǎn)的機制。萬古霉素是親水性的大分子，分子量達1450 Da，中等程度的蛋白結(jié)合率，正常情況下很難通過血腦屏障。當(dāng)腦膜存在炎癥時，血管內(nèi)皮的緊密連接遭到破壞，萬古霉素的血腦屏障通透性增加，文獻報道腦脊液／血清AUC比值最高可達80%。當(dāng)存在腦室炎時，如果腦膜沒有或只有輕度損害，藥物的通透性相對下降，既往文獻報道的腦脊液／血清AUC比值在5%-17%。本研究是一項前瞻性隊列研究，主要目的是探討萬古霉素在危重腦室炎患者的血腦屏障通透性。

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研究方法

年齡大于18歲，需要進行EVD（腦室外引流），并證實或懷疑有EVD相關(guān)性腦室炎的患者被納入本研究。

  腦室炎被定義為腦脊液培養(yǎng)陽性并伴有顱內(nèi)感染的臨床癥狀。可疑的腦室炎被定義為，存在腦脊液檢查異常，如腦脊液葡萄糖水平降低（小于50%血糖水平）、腦脊液蛋白升高（大于0.50mg/dL）或腦脊液細(xì)胞數(shù)量增多，并伴有臨床感染征象。

  所有患者均接受萬古霉素長時間輸注（超過4小時），血清谷濃度目標(biāo)為10-15毫克/升。在首劑和血藥濃度穩(wěn)定后，連續(xù)行血液和腦脊液標(biāo)本采集。在輸注開始前和輸注結(jié)束后，使用留置動脈導(dǎo)管采集血樣（4mL）分別測量谷濃度（Cmin）和峰濃度（Cmax）。在開始輸注前采集腦脊液標(biāo)本測定腦脊液的谷濃度（Ctrough）。輸注結(jié)束采集腦脊液樣本測量腦脊液谷濃度（Cafter 4h）。

  使用梯形法計算血清和腦脊液中的AUC值，將每個受試者的累積AUC除以總時間（以小時為單位），然后將結(jié)果乘以24，以估計每日平均AUC（AUC0–24h）。用CSF中的累積AUC除以血清中的累積AUC來計算腦脊液／血清AUC比值，使用腦脊液／血清AUC比值來評估萬古霉素的血腦屏障通透性。

  使用ADAPT5和 Pmetrics軟件進行群體藥代動力學(xué)分析和模擬，模擬了3000名患者在不同藥物劑量下(1000mg q12h, 2000mg q12h，4000和6000mg連續(xù)輸注)的藥代動力學(xué)特征。

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研究結(jié)果

本研究共收集了21例患者的187份血液和腦脊液樣本。血清中Cmax和Cmin濃度的中位數(shù)（范圍）分別為25.67（10.60–50.78）和9.60（4.46–23.56）mg/L，平均每日劑量為2500（500–4000）mg。腦脊液中相應(yīng)的中位濃度分別為0.65（0.24–3.83）mg/L和0.58（0.24–3.95）mg/L。血清和腦脊液中AUC（0–24h）的中位數(shù)分別為455.09和14.10mg/L。萬古霉素的腦脊液的通透性較差，腦脊液/血清AUC比率為3%，受試者間藥代動力學(xué)變異性較高。

各種給藥方案的模擬萬古霉素濃度。

各種給藥方案的模擬萬古霉素濃度-時間曲線如圖2所示，1000mg q12h的給藥方案只有5.6%的患者腦脊液濃度可以達到1mg／L，2000mg q12h的給藥方案有60%的患者腦脊液濃度可以達到1mg／L，4000mg和6000mg連續(xù)輸注腦脊液濃度1mg／L的達標(biāo)率可以達到96.8%和97.4%。

在危重腦室炎患者中，萬古霉素的血腦屏障通透性差，腦脊液/血清AUC比率為3%。在監(jiān)測血清和腦脊液的藥物濃度的同時，提高每日的給藥劑量，可能是一種提高腦脊液萬古霉素谷濃度的潛在方法。新的給藥策略，如持續(xù)輸注，即可提高腦脊液血藥濃度，又可以降低急性腎功能損傷的發(fā)生率，應(yīng)在進一步的臨床研究中加以證實。

研究

閱讀體會

萬古霉素是糖肽類大分子抗生素，脂溶性差，具有中等程度的蛋白結(jié)合率，正常情況下很難通過血腦屏障。既往的文獻報道提示在腦膜存在炎癥反應(yīng)時，血管內(nèi)皮緊密連接遭到破壞，萬古霉素的血腦屏障通透性增加，AUC腦脊液/血清比率高達80%，而單純存在腦室炎時萬古霉素的血腦屏障通透性依然很差。本研究是目前樣本量最大的研究腦室炎患者腦脊液萬古霉素濃度的研究，研究結(jié)果提示萬古霉素的腦脊液的通透性較差，腦脊液/血清AUC比率只有3%。群體藥代動力學(xué)模擬的結(jié)果提示，常規(guī)1000mg q12h的給藥劑量，只有5.6%的患者的腦脊液濃度可以達到1mg／L（萬古霉素對常見病原菌的最低抑菌濃度），提示常規(guī)的劑量和給藥方式很難達到有效的血藥濃度。鞘內(nèi)注射是解決萬古霉素血腦屏障屏障通透性的最佳辦法，當(dāng)沒有條件進行鞘內(nèi)注射時，增加給藥劑量，采用連續(xù)輸注的方法，即可提高腦脊液血藥濃度，又可以降低急性腎功能損傷的發(fā)生率，是未來值得研究的治療方法。