王寧，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科危重癥中心 100053，Email:ningjing_wd@163.com
DOI：10.3760/cma.j.cn112050-20200831-00480
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神經(jīng)外科術(shù)后的CNSIs感染率為4.6%~25%，占CNSIs的0.8%~7%，但不同醫(yī)院、不同疾病、不同手術(shù)方式及不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)后CNSIs發(fā)生率不盡相同。依據(jù)不同的手術(shù)類型，術(shù)后腦膜炎的發(fā)生率為1.5%~8.6%，EVD相關(guān)感染的發(fā)生率達(dá)8%~22%，顱腦創(chuàng)傷、腰大池外引流術(shù)引發(fā)CNSIs的發(fā)生率分別為1.4%、5%。神經(jīng)外科術(shù)后腦膜炎和(或)腦室炎的病死率為3%~33%，即使CNSIs得以治愈，患者一般會遺留不同程度的神經(jīng)功能障礙。
CNSIs常見的病原菌包括革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及真菌，以前兩者為主。厭氧菌是腦膿腫常見的致病菌。根據(jù)2019年中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)(htutp：//www.chinets.com/Data/AntibioticDrug-Fast)，常見革蘭陰性菌為不動桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌及銅綠假單胞菌等，常見革蘭陽性菌為表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、頭狀葡萄球菌、溶血葡萄球菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌及肺炎鏈球菌等;革蘭陽性菌的感染率為55%，陰性菌為45%。近年革蘭陰性菌所致的CNSIs呈現(xiàn)上升趨勢。
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治療
NCNSIs的治療包括針對病原菌的藥物治療、感染病灶的外科處理、并發(fā)癥的處理及系統(tǒng)性支持治療。
(一)抗菌藥物治療
抗菌藥的應(yīng)用是治療神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)菌性感染的重要措施之一。涉及對病原菌敏感的抗菌藥選擇、最佳給藥途徑及準(zhǔn)確的劑量和給藥方式。
1.用藥原則：(1)懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)菌性感染時，應(yīng)在抗菌藥使用前留取腦脊液、手術(shù)切口分泌物及血標(biāo)本，行常規(guī)、生化、涂片、細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗；盡早進(jìn)行經(jīng)驗性抗菌治療。(2)抗菌藥首選易透過血腦屏障的殺菌劑，如頭孢曲松、頭孢噻肟﹑美羅培南及萬古霉素等?？咕幐鶕?jù)血腦屏障的穿透性[以腦脊液藥物濃度的曲線下面積(AUC腦脊液)/血清藥物濃度的曲線下面積(AUC血清)進(jìn)行評估，取已知無腦膜炎或有腦膜炎時的最大值]分類，AUC腦脊液/AUC血清>50%為穿透性高、5%~50%為穿透性中等、<5%為穿透性低、微量或檢測不到為不能穿透(表1)。(3)按藥效動力學(xué)/藥代動力學(xué)理論用藥，劑量建議按說明書允許的最大劑量或按超說明書用藥。(4)在經(jīng)驗性治療48~72h后對治療的反應(yīng)性進(jìn)行評估。療效不佳者，需重新考慮診斷；仍懷疑CNSIs時，則需考慮調(diào)整治療方案，如增加劑量、更換藥物、聯(lián)合用藥或考慮腦室內(nèi)注射或腰椎穿刺鞘內(nèi)注射藥物。(5)藥物要應(yīng)用足夠的療程，具體治療時間取決于致病菌、感染程度及治療效果。
表1 常用抗菌藥的血腦屏障穿透性分類
2.對疑似患者的經(jīng)驗性抗菌藥治療：CNSIs的經(jīng)驗性治療應(yīng)考慮患者的年齡﹑易感因素、可能的致病菌及當(dāng)?shù)刂虏∥⑸锏捏w外藥敏數(shù)據(jù)選擇藥物。2017年，美國感染病學(xué)會指南推薦萬古霉素聯(lián)合抗假單胞菌的頭孢菌素(如頭孢吡肟、頭孢他啶)或碳青霉烯類(美羅培南)作為腦室炎和腦膜炎的經(jīng)驗性治療藥物。萬古霉素抗菌譜覆蓋革蘭陽性菌，如葡萄球菌、痤瘡丙酸桿菌等；而頭孢菌素或碳青霉烯類覆蓋需氧的革蘭陰性菌，故這兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用能覆蓋常見的革蘭陽性和陰性菌。頭孢菌素或碳青霉烯的選擇應(yīng)依賴于當(dāng)?shù)禺a(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的流行病學(xué)。對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥過敏和有美羅培南禁忌證的腦室炎和腦膜炎患者，建議使用氨曲南或環(huán)丙沙星以覆蓋革蘭陰性菌。使用萬古霉素，腎功能正常者，建議首次給藥48h后(腎功能不全者，建議首次給藥72h后)監(jiān)測血清藥物谷濃度，使谷濃度維持在15~20ug/ml。頭孢菌素類藥物對非炎性或輕度炎性腦膜的透過性很低，在嚴(yán)重炎性腦膜炎時可達(dá)15%穿透性。美羅培南在非炎性或輕度炎性及嚴(yán)重腦膜炎的透過率分別為4.7%~25%和39%。經(jīng)驗性抗菌治療抗菌藥的選擇見表2，推薦劑量見表3。
表2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)菌性感染的經(jīng)驗性抗菌藥治療建議
表3 肝腎功能正常患者抗菌藥治療的推薦劑量
推薦意見：(1)經(jīng)驗性抗菌藥治療推薦萬古霉素聯(lián)合抗假單胞菌的頭孢菌素或碳青霉烯類(高等級，強(qiáng)推薦)。(2)使用萬古霉素腎功能正常者，建議首次給藥48h后(腎功能不全者，建議首次給藥72h后)監(jiān)測血藥谷濃度，使谷濃度應(yīng)維持在15~20ug/ml(高等級，強(qiáng)推薦)。
3.目標(biāo)性抗菌藥治療:一旦病原學(xué)檢查明確診斷，應(yīng)該根據(jù)不同病原菌和體外藥敏結(jié)果選擇相應(yīng)的抗菌藥。目標(biāo)性抗菌治療抗菌藥的推薦方案見表4。
表4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染目標(biāo)性治療的推薦方案
(1)革蘭陽性菌感染:對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌引起的感染，可以使用氨芐西林/舒巴坦治療。萬古霉素盡管具有不利的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征，目前仍推薦為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的一線用藥。根據(jù)實際體重計算萬古霉素的劑量，對于肥胖、腎功能亢進(jìn)(肌酐清除率>130ml/min)者采用20~35mg/kg的負(fù)荷劑量，隨后每次以15~20mg/kg的維持劑量每8小時或12小時給藥1次，使血清谷濃度達(dá)到15~20mg/L。葡萄球菌引起的腦室炎和腦膜炎患者不能使用β-內(nèi)酰胺類或萬古霉素治療時，可采用利奈唑胺、達(dá)托霉素或甲氧芐啶磺胺甲噻唑治療。治療痤瘡丙酸桿菌感染，建議選用青霉素G。如果分離的葡萄球菌對利福平敏感，可以考慮利福平聯(lián)合其他抗菌藥治療葡萄球菌性腦室炎和腦膜炎；推薦利福平作為聯(lián)合治療的一部分用于有顱內(nèi)或脊柱植入人工材料的患者，如腦脊液分流或引流術(shù)后。
推薦意見∶①對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌引起的感染，建議采用苯唑西林或氨芐西林治療（中等級，強(qiáng)推薦）。②對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的感染，建議采用萬古霉素或利奈唑胺治療（中等級，強(qiáng)推薦）。③對革蘭陽性菌引起的感染，不能使用β-內(nèi)酰胺類或萬古霉素治療時，推薦使用利奈唑胺、達(dá)托霉素或甲氧芐啶磺胺甲噻唑（低等級，強(qiáng)推薦）。
（2）革蘭陰性菌感染∶治療第三代頭孢菌素敏感的革蘭陰性桿菌感染，建議使用頭孢曲松或頭孢噻肟治療假單胞菌屬菌種感染，建議使用頭孢吡肟、頭孢他啶或美羅培南，替代藥物建議使用氨曲南或具有體外活性的氟喹諾酮類；治療產(chǎn)廣譜β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性桿菌感染，若對碳青霉烯類敏感，建議使用美羅培南；治療不動桿菌屬菌感染，建議使用美羅培南；對于耐碳青霉烯類菌株，推薦硫酸黏菌素或多黏菌素B（通過靜脈和腦室內(nèi)給藥）；美羅培南為時間依賴性抗菌藥，延長輸注時間（每次≥3h）可以提高治愈率；亞胺培南因其可降低癲癇發(fā)作的閾值而增加癲癇的發(fā)作風(fēng)險，應(yīng)避免應(yīng)用；替加環(huán)素是首個甘氨酰環(huán)類抗菌藥，對革蘭陽性及陰性菌、厭氧菌等均具有抗菌活性，尤其對多重耐藥菌包括產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌和耐碳青霉烯類的鮑曼不動桿菌均具有良好的抗菌活性。Sipahi等報道單用或聯(lián)合應(yīng)用替加環(huán)素治療耐碳青霉烯的鮑曼不動桿菌引起的腦膜炎，治療成功率為70%。多黏菌素B靜脈應(yīng)用后可導(dǎo)致色素沉著，多見于面部和頸部，發(fā)生率為8%～15%，但色素沉著不影響治療效果，大部分患者在停藥后膚色可恢復(fù)。對于全身用藥48～72h仍未取得預(yù)期效果的耐碳青霉烯類的革蘭陰性桿菌（特別是不動桿菌屬、銅綠假單胞菌及腸桿菌）所致的腦膜炎或腦室炎，可每日腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射5mg（5萬U）多黏菌素B或12.5萬U多黏菌素甲磺酸鹽（約含4.1mg多黏菌素E）。頭孢哌酮不易透過血腦屏障，舒巴坦常規(guī)劑量在腦脊液中也無法達(dá)到有效治療濃度。但由于舒巴坦對鮑曼不動桿菌有較好的體外抗菌活性，并且隨著舒巴坦劑量的增加腦脊液中的濃度也明顯增加。因此，由碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌引起的CNSIs可使用高劑量舒巴坦（8g/d或更高劑量）。頭孢他啶/阿維巴坦在CNSIs中的應(yīng)用仍待進(jìn)一步臨床實踐。磷霉素是一種低分子量抗菌素，有較好的血腦屏障穿透率，對多種革蘭陰性和陽性細(xì)菌都有殺菌活性，包括多重耐藥和泛耐藥致病菌。對泛耐藥、全耐藥革蘭陰性菌引起的感染，需聯(lián)合2種或3種藥物進(jìn)行治療，見表5。
表5 泛耐藥和全耐藥革蘭陰性桿菌感染的聯(lián)合用藥方案
推薦意見∶①第三、四代頭孢菌素、氨曲南、美羅培南、磺胺類、喹諾酮類、萬古霉素及利福平等藥物腦脊液中濃度較高，可根據(jù)致病菌的敏感性選擇上述藥物（高等級，強(qiáng)推薦）。②對泛耐藥、全耐藥革蘭陰性桿菌引起的感染，建議聯(lián)合2種或3種藥物進(jìn)行治療（低等級，強(qiáng)推薦）。③替加環(huán)素、多黏菌素等腦脊液穿透能力低的抗菌藥建議靜脈聯(lián)合鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射給藥（低等級，強(qiáng)推薦）。
（3）真菌∶中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病有多種治療方案，目前推薦兩性霉素B脂質(zhì)體單用或聯(lián)合氟胞嘧啶治療。氟康唑每日400～800mg（6～12mg/kg）單用或聯(lián)合氟胞嘧啶作為次選方案，適用于兩性霉素B不能耐受或病情相對較輕的患者。由于伏立康唑在腦脊液中有較高濃度，對于光滑念珠菌或克柔念珠菌所致CNSIs的患者，可考慮初始治療應(yīng)用兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶，病情穩(wěn)定后改用伏立康唑維持治療。中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉菌感染時推薦伏立康唑作為主要治療用藥，當(dāng)患者對伏立康唑不耐受或治療無反應(yīng)時，考慮應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體或泊沙康唑。
推薦意見∶①中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌感染，推薦兩性霉素B脂質(zhì)體單用或聯(lián)合氟胞嘧啶治療，其次為氟康唑（中等級，強(qiáng)推薦）。②中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉菌感染，推薦使用伏立康唑治療，次選兩性霉素B脂質(zhì)體或泊沙康唑（中等級，強(qiáng)推薦）。
（4）腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射藥物：治療CNSIs的難點之一是由于血腦屏障的存在，抗菌藥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)難以達(dá)到有效的治療濃度，尤其是使用免疫抑制和抗炎藥物治療（如糖皮質(zhì)激素），進(jìn)一步減少抗菌藥進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。腦室內(nèi)或鞘內(nèi)給藥，藥物直接進(jìn)入腦池及蛛網(wǎng)膜下腔，緩慢向腦表面彌散，能夠達(dá)到有效的藥物治療濃度，從而提高抗菌藥的療效。當(dāng)靜脈用藥48～72h效果不明顯，而顱內(nèi)感染非常嚴(yán)重時可以考慮腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗菌藥。對腦室引流相關(guān)的感染建議腦室內(nèi)注射抗菌藥。腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射，應(yīng)選用不含防腐成分的抗菌藥，所用的劑量及濃度應(yīng)根據(jù)影像學(xué)所估測的腦室大小和腦脊液引流量進(jìn)行調(diào)整（表6），且需緩慢注射；如需要持續(xù)引流，注射后應(yīng)將引流管夾閉15～120min，以使藥物在整個腦脊液中均勻分布。腦脊液中抗菌藥有效治療濃度應(yīng)是致病菌最低抑菌濃度值的10~20倍。青霉素和頭孢菌素會引起顯著的神經(jīng)毒性反應(yīng)，尤其是癲癇發(fā)作，不應(yīng)通過鞘內(nèi)途徑給藥。有研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)和（或）鞘內(nèi)給予多黏菌素可有效治療鮑曼不動桿菌腦室炎 ?？咕幠X室內(nèi)或鞘內(nèi)給藥的推薦方案見表6。
表6 推薦成人腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射的抗菌藥種類和劑量
患者腦脊液培養(yǎng)出1種多重耐藥致病微生物或2種致病微生物時，而靜脈采用1種藥物腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射仍未控制顱內(nèi)感染時，可考慮聯(lián)合應(yīng)用2種或3種藥物。2016年，Shofty等級道23例神經(jīng)外科術(shù)后耐碳青霉烯革蘭陰性桿菌感染的腦膜炎患者除給予全身用藥外，還給予腦室內(nèi)注射萬古霉素和阿米卡星，30d病死率較對照組明顯降低（8.7%對比33.3%；0R=0.19，95%CI：0.04～0.99），且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
推薦意見∶①嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染經(jīng)靜脈全身給藥治療效果不佳時，建議腦室或鞘內(nèi)注射抗菌藥治療（低等級，強(qiáng)推薦）。②腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗菌藥時，要根據(jù)病情嚴(yán)格選擇藥物的種類、劑量及注射速度（低等級，強(qiáng)推薦）。③病原菌明確為多重耐藥菌或2種致病菌，單用1種抗菌藥腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射效果差的患者，建議2種或3種藥物聯(lián)合應(yīng)用（低等級，低推薦）。
（二）外科干預(yù)治療
神經(jīng)系統(tǒng)感染診斷明確后，必須考慮對感染原發(fā)病灶進(jìn)行外科處理，如顱骨固定或修補材料、EVD 和腰大池外引流管、Ommaya 囊引起的感染，要及時去除人工材料，拔除引流管，并對去除物進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)；如為切口引起的感染，要及時進(jìn)行徹底的外科清創(chuàng)并進(jìn)行引流。如為腦室-腹腔分流管引起的感染，需先行抗感染治療若抗感染治療無效，則拔除分流管，進(jìn)行臨時性外引流，待感染控制，腦脊液培養(yǎng)陰性后7~10d再行分流術(shù)。
1.充分引流炎性腦脊液：EVD和腰大池外引流可引流出蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液中含大量病原菌的滲出物及炎性因子，可降低腦脊液中的細(xì)菌濃度，能加速腦脊液循環(huán)，防止室管膜和蛛網(wǎng)膜下腔粘連，減少腦積水的發(fā)生；降低顱內(nèi)壓，減少切口局部腦脊液漏的概率。當(dāng)出現(xiàn)明顯的顱內(nèi)占位性病變，如腦膿腫或嚴(yán)重的顱內(nèi)壓增高時，禁忌使用腰椎穿刺和腰大池外引流術(shù)。出現(xiàn)腦室積膿時，可予腦室灌洗或采用腦室鏡治療。經(jīng)皮下隧道EVD和經(jīng)皮下隧道腰大池外引流能減少穿刺部位腦脊液漏、引流管移位脫出及顱內(nèi)感染的概率，延長引流管引流時間可達(dá)2~3周。EVD使用長程皮下隧道經(jīng)胸或腹部皮膚穿出時引流管引流時間可更長。
2.腦膿腫的治療：出現(xiàn)下列情況時，則需考慮膿腫穿刺引流或開顱膿腫切除術(shù)：（1）膿腫直徑>2cm，有占位效應(yīng)甚至腦疝。（2）有破入腦室風(fēng)險。（3）藥物治療無效。（4）真菌感染。（5）神經(jīng)功能缺損。（6）多房膿腫時。對有骨窗患者可在超聲引導(dǎo)下行膿腫穿刺治療。
推薦意見：（1）對神經(jīng)外科植入物引起的感染，抗感染治療無效，需取出植入物（高等級，強(qiáng)推薦）. （2）腦室和腰大池外引流術(shù)，建議引流管經(jīng)皮下隧道潛行，皮下隧道距離≥5cm（低等級，強(qiáng)推薦）。（3）腦膿腫直徑>2cm，存在顱內(nèi)高壓等占位效應(yīng)甚至腦疝，建議外科干預(yù)治療（高等級，強(qiáng)推薦）。（4）腦室積膿建議行腦室灌洗，或行腦室鏡治療（中等級，強(qiáng)推薦）。
（三）CNSIs并發(fā)癥的處理和全身支持治療
CNSIs的并發(fā)癥包括癲癇發(fā)作（17%）、缺血性卒中（14%～25%）、腦積水（3%～5%）、硬膜下積膿（3%）、腦膿腫（5%）及靜脈竇血栓形成（1%）等。治療方案如下。
1.控制顱內(nèi)壓：主要以引流以及滲透性脫水為主要方法。出現(xiàn)腦積水時,可行側(cè)腦室、腰大池外引流術(shù)，出現(xiàn)膿腫時可行膿腫穿刺引流術(shù)。
2.癲癇防治：CNSIs極易引起癲癇發(fā)作，要進(jìn)行癲癇預(yù)防等治療。
3.水、電解質(zhì)酸堿平衡紊亂：注意監(jiān)測電解質(zhì)及進(jìn)行血氣分析，若出現(xiàn)異常應(yīng)及時糾正。
4.激素水平低下：注意監(jiān)測下丘腦-垂體及靶腺激素水平，出現(xiàn)低下及時補充糾正。
5.全身支持治療：CNSIs需要關(guān)注全身情況，需對患者加強(qiáng)全身營養(yǎng)支持，給予充分能量和蛋白質(zhì)，避免低蛋白血癥和營養(yǎng)不良；適當(dāng)?shù)亟o予免疫調(diào)節(jié)輔助治療，避免免疫功能低下和抑制，維護(hù)臟器功能穩(wěn)定。
（四）療效評判標(biāo)準(zhǔn)和治療時程
1.療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：排除身體其他部位感染后，1~2周內(nèi)下列指標(biāo)連續(xù)3次正常為臨床治愈：（1）體溫正常。（2）臨床感染體征消失。（3）腦脊液生化顯示糖含量正常，腦脊液葡萄糖含量/血清葡萄糖含量≥0.66。（4）腦脊液常規(guī)白細(xì)胞數(shù)量符合正常標(biāo)準(zhǔn)。（5）腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陰性。（6）血液白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞正常。
2.治療時程：對輕、中度CNSIs革蘭陰性桿菌建議治療21d，對金黃色葡萄球菌建議治療10~14d；對重度CNSIs 推薦長程治療，治療時程為4~8周，符合臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)后繼續(xù)應(yīng)用抗菌藥治療10~14d，以防止復(fù)發(fā)。腦膿腫治療通常4~6周或治療至CT或MRI顯示病灶吸收。
END
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