4月20日，瑞士制藥公司Idorsia宣布，其候選藥物雙重食欲素受體拮抗劑daridorexant在針對(duì)失眠患者的首項(xiàng)關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)積極，顯著改善了患者的睡眠始發(fā)、睡眠質(zhì)量和日間表現(xiàn)。圖片來(lái)源：Idorsia官網(wǎng)自20世紀(jì)90年代末，Idorsia就已著手開(kāi)發(fā)daridorexant（此前被稱為nemorexant），它是一種雙重食欲素受體拮抗劑。食欲素是一種調(diào)節(jié)覺(jué)醒的神經(jīng)肽，能夠刺激多條導(dǎo)致覺(jué)醒的信號(hào)通路。Daridorexant通過(guò)阻斷食欲素的功能抑制失眠癥患者中過(guò)度活躍的覺(jué)醒通路。這與大多數(shù)睡眠藥物（如苯二氮卓類藥物）的作用機(jī)制不同，后者通過(guò)廣泛鎮(zhèn)靜大腦，使患者第二天出現(xiàn)“宿醉”感，即由于藥物在體內(nèi)存留的濃度較高而導(dǎo)致的頭暈、困倦、疲乏和定向障礙等。食欲素刺激多條促覺(jué)醒的信號(hào)通路（圖片來(lái)源：Idorsia官網(wǎng)）Daridorexant的這一III期試驗(yàn)共招募了930例成人（39.1% ≥ 65 歲）失眠患者，使用了兩種藥物劑量，25和50 mg。研究人員利用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)技術(shù)來(lái)測(cè)量入睡所需時(shí)間以及睡眠維持時(shí)間，即主要終點(diǎn)；總睡眠和日間表現(xiàn)為次要終點(diǎn)，通過(guò)采用問(wèn)卷和睡眠日記來(lái)測(cè)量。在實(shí)施治療后一個(gè)月和三個(gè)月進(jìn)行分析顯示，daridorexant顯著改善了患者的睡眠始發(fā)和睡眠維持能力。安全性方面，在兩種藥物劑量下，安慰劑組和daridorexant組的不良事件發(fā)生率相當(dāng)。在雙盲研究期間，25和50 mg daridorexant治療組中均有37.7％的患者出現(xiàn)了治療期不良事件（Treatment-emergent adverse events ，TEAE），安慰劑組的這一數(shù)據(jù)為34.0％。最常見(jiàn)的TEAE是鼻咽炎和頭痛，發(fā)生率超過(guò)3％，高于安慰劑組。而相較于daridorexant治療組（25 mg，2例；50 mg，3例），安慰劑組的嚴(yán)重不良事件數(shù)量更高（7例）。此外，根據(jù)獨(dú)立盲法評(píng)估，所有組中潛在的嗜睡樣癥狀（該癥狀用于指示白天睡眠過(guò)度）是平衡的，且每天早晨通過(guò)視覺(jué)模擬量表對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)次日早晨有殘留效應(yīng)，同時(shí)，患者也沒(méi)有出現(xiàn)反彈性失眠，或停藥后的戒斷癥狀，也未觀察到自殺、自殺意念或自我傷害。Idorsia首席科學(xué)官M(fèi)artine Clozel博士說(shuō)：“Daridorexant并不是偶然發(fā)現(xiàn)的，我們的研究團(tuán)隊(duì)自1998年首次對(duì)食欲素及其受體進(jìn)行研究以來(lái)，一直非常努力地尋找一種雙重拮抗劑。這種分子不僅要能夠快速起作用，其作用持續(xù)時(shí)間還要有“夜間足夠長(zhǎng)、日間足夠短”的特點(diǎn)，以避免在次日早晨殘留任何負(fù)面的活性。今天我們分享的這項(xiàng)研究結(jié)果非常有價(jià)值，它證明了我們堅(jiān)持了20多年的項(xiàng)目是正確的?！?/span>Idorsia全球臨床開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人Guy Braunstein則表示：“我們這項(xiàng)關(guān)鍵性研究的結(jié)果揭示了daridorexant對(duì)失眠患者的明顯益處。而且，這是首個(gè)證明一款失眠藥品可以改善患者日間感受的研究。”
據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界大約有30%的成人患有失眠，其中大部分人失眠癥狀會(huì)持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。目前，全球已有兩款食欲素受體拮抗劑被批準(zhǔn)用于治療失眠癥患者，分別是默沙東的Belsomra和衛(wèi)材的Dayvigo。
Idorsia稱，daridorexant第二個(gè)驗(yàn)證性III期研究（測(cè)量10、25和50 mg三種劑量，治療時(shí)間也為3月）的結(jié)果預(yù)計(jì)在今年晚些時(shí)候公布。如果一切順利，公司將于2020年底向美國(guó)FDA申請(qǐng)批準(zhǔn)daridorexant。值得一提的是，Idorsia還將開(kāi)展一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)40周的擴(kuò)展研究，以評(píng)估3種劑量daridorexant的療效，獲得該藥長(zhǎng)期治療失眠患者的數(shù)據(jù)。期待這款療法能夠成為失眠癥患者更好的選擇。參考資料：
1# Idorsia’s Drug Improves Sleep in First Phase III Trial for Insomnia（來(lái)源：LABIOTECH.eu）2# Idorsia announces positive results in the first Phase 3 study of daridorexant with improved overall sleep and daytime performance of patients with insomnia（來(lái)源：Idorsia官網(wǎng)）3# Idorsia Company Presentation（來(lái)源：Idorsia官網(wǎng)）4# 有效改善失眠！衛(wèi)材新藥獲FDA批準(zhǔn)上市（來(lái)源：醫(yī)藥魔方）
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