王偉(通訊作者) 劉紅 常明 (大連市中心醫(yī)院腎內(nèi)科 116033)
【摘要】 目的 探討高通量血液透析(HFD)對維持血液透析(MHD)患者炎癥狀態(tài)的改善及可能的機(jī)制。方法 選擇1998年4月至2010年8月大連市中心醫(yī)院血液透析中心維持性血液透析的尿毒癥33例患者，于高通量透析治療前及6個(gè)月后分別檢測β2微球蛋白(β2-MG)，糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)、25-(OH)維生素D3、白細(xì)胞介素6(IL-6)、高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)及白蛋白和前白蛋白水平，比較HFD治療前后上述指標(biāo)的變化并進(jìn)行了相關(guān)性分析。結(jié)果 與治療前相比，高通量透析治療6個(gè)月后血清白蛋白(ALB)水平上升，β2-MG、AGEs 、IL-6水平下降，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。相關(guān)性分析顯示： ALB水平與AGEs、IL-6均呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.326和-0.310，P＜0.05)。結(jié)論 高通量血液透析能改善MHD患者炎癥狀態(tài)。
【關(guān)鍵詞】高通量透析 炎癥
慢性腎衰竭患者存在免疫功能缺陷，在此基礎(chǔ)上慢性透析時(shí)血管通路、透析材料的不相容性、透析液的污染、反復(fù)細(xì)菌和病毒感染、內(nèi)毒素血癥等因素，可引起一系列的炎性反應(yīng)，特別是單核細(xì)胞及補(bǔ)體的活化，釋放大量炎性介質(zhì)如IL-6、hsCRP等，可導(dǎo)致機(jī)體處于慢性炎癥激活狀態(tài)。普通透析中血液的體外循環(huán)可激活炎癥反應(yīng)并加重微炎癥狀態(tài)。高通量血液透析(HFD)與常規(guī)血液透析比較，高通量血液透析對中、大分子溶質(zhì)具有顯著清除作用，對炎癥介質(zhì)、補(bǔ)體、細(xì)胞因子、AGEs、同型半胱氨酸等也具有一定的抑制生成或清除效果，能改善患者的微炎癥和氧化應(yīng)激。本文旨在探討高通量透析對尿毒癥維持性血液透析患者炎癥狀態(tài)的改善及可能的機(jī)制。
1.研究對象
33例尿毒癥患者均來自我院血液凈化中心維持長期透析的患者。入選患者：(1)年齡≥30歲且≤60歲。(2)低通量透析維持時(shí)間≥3個(gè)月。(3)每周透析3次，每次4小時(shí)。(4)穩(wěn)定的血管通路，血流量≥250ml/min。(5)治療期間排除感染、心衰、創(chuàng)傷、應(yīng)激等急性事件及慢性消耗性疾病如腫瘤、結(jié)核等。周圍神經(jīng)病變排除其它原因所致且未接受任何藥物治療。所有患者簽署知情同意書。
2.方法
全部患者采用德國Fresenius公司4008S容量控制型透析機(jī)和雙極反滲超純凈水碳酸氫鹽透析液，應(yīng)用FX60高通透性濾器，面積1.4m2；超濾系數(shù)：46ml/h.mmHg.m2，所有透析器均為單次使用，透析液流量50:ml/min，試驗(yàn)共進(jìn)行6個(gè)月。
3.測量指標(biāo)
所有病例相同時(shí)間采取清晨空腹血標(biāo)本，分離血清后-20℃保存?zhèn)錂z。檢測患者高通量透析治療前和6個(gè)月透析前血清白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、β2-MG(放射免疫法)、AGEs(酶聯(lián)免疫吸附法)、超敏CRP(免疫透射比濁法)、IL-6(電化學(xué)發(fā)光法)水平、25-(OH)維生素D (電化學(xué)發(fā)光法)的水平。
4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料均以?-x±s表示，兩組間的計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析， P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
5.結(jié)果
(1)治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較
注：與治療前(0月組)比較，*P＜0.05 。
β2-MG、AGEs、IL-6水平均較治療前降低，ALB較治療前升高(P＜0.05)。
(2)相關(guān)性分析：Pearson相關(guān)分析顯示：HFD治療后ALB水平與AGEs、IL-6均呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.326和-0.310，P＜0.05)。
6.討論
尿毒癥患者較普通人群心血管病的發(fā)生率明顯升高，其中炎癥是非常重要的危險(xiǎn)因素，可以預(yù)測透析患者的全因死亡率和心血管死亡率[1]。透析患者炎癥的高發(fā)生率有很多原因，包括尿毒癥本身免疫功能紊亂、透析相關(guān)原因及感染等，一些血清學(xué)標(biāo)志物可作為炎癥反應(yīng)的證據(jù)，其中包括急性期反應(yīng)蛋白(CRP)和促炎性因子IL-6。CRP是最常用的檢測炎癥的指標(biāo)，在一般人群和透析患者中均與增加的心血管事件和死亡率相關(guān)[2]。CRP的產(chǎn)生主要受幾個(gè)促炎因子的調(diào)控，其中IL-6是主要調(diào)控急性期反應(yīng)的細(xì)胞因子。IL-6分子量26kDa，在急性炎癥時(shí)明顯升高，可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞激活和增殖，B細(xì)胞分化，白細(xì)胞趨化和調(diào)節(jié)急性期蛋白、纖維蛋白原和白蛋白的合成。循環(huán)血中IL-6的升高可以預(yù)測非腎病和腎病患者的心血管病發(fā)病率和全因死亡率[3]。在CKD早期IL-6即明顯升高，與尿毒癥本身可以激活炎癥而腎功能下降又導(dǎo)致促炎因子清除減少有關(guān)。普通血液透析患者由于透析膜的生物相容性差、透析液不純等原因，導(dǎo)致白細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)激活，使透析患者處于長期慢性炎癥[4]。近年來一些研究表明，炎癥細(xì)胞因子水平的增高在ESRD患者營養(yǎng)不良、炎癥和心血管動(dòng)脈粥樣硬化(MIA綜合癥)的惡性循環(huán)中起著核心的作用，促炎癥因子IL-6等參與機(jī)體炎癥和免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)，是導(dǎo)致腎功能不全及其心血管并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的重要炎癥介質(zhì)。
AGEs是氧化應(yīng)激的產(chǎn)物，由于其能激活單核細(xì)胞，因此直接刺激炎癥反應(yīng)，炎癥狀態(tài)則促進(jìn)AGEs的產(chǎn)生。體外實(shí)驗(yàn)顯示，AGEs增強(qiáng)了促炎因子如IL-6等的基因轉(zhuǎn)錄，增加CRP的產(chǎn)生[5]，因此參與慢性炎癥的發(fā)生和發(fā)展。β2-MG作為中分子毒素的代表，其蓄積不僅可以導(dǎo)致血液透析相關(guān)淀粉樣變性，更直接與增加患者的死亡率相關(guān)[6]，觀察性研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血清β2-Mg高水平與不良預(yù)后(包括死亡、心血管疾病、感染等)有密切相關(guān)[7]。β2-MG清除主要依賴患者的殘腎功能，微炎癥狀態(tài)時(shí)β2-MG釋放增多。由于普通透析只能清除小分子毒素，分子量大于500kD的中大分子毒素不能被有效清除，高通量透析較普通透析具有更大的孔徑，更純的透析液，更好的生物相容性，加之有吸附、對流等作用，增加中大分子毒素的清除。我們的研究顯示，高通量透析半年后，血漿中β2-MG、AGEs、IL-6均較治療前顯著下降，CRP也呈下降趨勢(P＞0.05)，提示高通量透析可以通過清除以上物質(zhì)改善透析患者的炎癥狀態(tài)。
維生素D的缺乏也與尿毒癥患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)增加有關(guān)，由于維生素D抑制單核細(xì)胞表面的NFκB p65的激活，從而下調(diào)促炎因子抑制物，導(dǎo)致TNFα、IL-1β及IL-6表達(dá)增加，因此增加了MHD患者體內(nèi)的慢性炎癥[8]。我們的研究也發(fā)現(xiàn)，HFD治療個(gè)月后25-(OH)VitD升高，盡管沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可能部分解釋了HFD可以改善MHD患者的炎癥狀態(tài)。
血漿白蛋白和前白蛋白通常是反映營養(yǎng)不良的指標(biāo)，但是飲食中攝入不足時(shí)僅導(dǎo)致白蛋白輕度下降，但是在炎癥存在時(shí)血漿白蛋白明顯降低，因此目前認(rèn)為白蛋白是負(fù)相的急性期蛋白。盡管高通量透析器大孔徑可能造成白蛋白和氨基酸的部分丟失，但隨著抑制蛋白合成和促進(jìn)蛋白分解的物質(zhì)被清除，則白蛋白的合成增加。我們的研究發(fā)現(xiàn)HFD治療半年后白蛋白和前白蛋白均升高，且白蛋白的升高與促炎因子IL-6呈顯著負(fù)相關(guān)，可能也提示了高通量透析改善維持性血液透析患者的炎癥狀態(tài)。
綜上所述，我們的研究提示高通量透析通過降低血漿中炎癥介質(zhì)、AGEs和β2-MG，提高血維生素D和白蛋白的水平，從而改善維持性血液透析患者的炎癥狀態(tài)，改善患者的預(yù)后。
