文章來源：中華結(jié)核和呼吸雜志, 2015,38(01): 4-7
作者：施毅 蘇欣
一、抗菌藥物PK/PD的基本概念
PK是指藥物在體內(nèi)吸收、分布和排泄的過程，PD是指作用部位藥物濃度與療效的關(guān)系。以往常將抗感染藥物的PK和PD分開研究，對(duì)抗感染藥物活性的評(píng)價(jià)根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)如MIC來比較，或根據(jù)PK指標(biāo)如血藥濃度來設(shè)計(jì)給藥方案，但這不能反映感染局部藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化與殺菌作用的關(guān)系。而將PK和PD結(jié)合起來研究抗感染藥物的選擇、最佳給藥劑量和給藥方法，才能制定最佳治療方案，達(dá)到清除病原菌、提高治療成功率、減少不良反應(yīng)、減少細(xì)菌耐藥的目的，這對(duì)耐藥菌感染的治療尤為重要。
1．時(shí)間依賴性抗感染藥物：
大多數(shù)β–內(nèi)酰胺類、林可霉素類、利奈唑胺、大環(huán)內(nèi)酯類的多數(shù)品種屬于此類。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為T>MIC，即抗菌作用主要與藥物在體內(nèi)濃度高于MIC的時(shí)間有關(guān)，當(dāng)血藥濃度高于致病菌MIC的4～5倍以上時(shí)，其殺菌速率達(dá)到飽和狀態(tài)，繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效力不再增加，但殺菌活性與藥物濃度超過細(xì)菌MIC的持續(xù)時(shí)間有關(guān)。對(duì)于時(shí)間依賴性抗菌藥物，應(yīng)以提高T>MIC來增加臨床療效。一般來說，青霉素、頭孢菌素及碳青霉烯類需要的目標(biāo)T>MIC分別為40%、50%及30%。
2．濃度依賴性抗感染藥物：
氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B、甲硝唑和棘白菌素類抗真菌藥等屬于此類。濃度依賴性抗菌藥物對(duì)致病菌的殺菌效力取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越迅速、越強(qiáng)，因此，提高此類抗菌藥物療效的策略主要是提高血藥峰濃度。評(píng)估此類藥物的PK/PD參數(shù)主要為最大血藥濃度/MIC（Cmax/MIC）比值或24 h時(shí)間–濃度曲線下面積/MIC（AUC24/MIC）。一般氟喹諾酮類藥物取得治療效果的AUC24/MIC應(yīng)該在125 mg·L–1·h–1以上；氨基糖苷類取得治療效果的Cmax/MIC比值應(yīng)該在8～10，甚至12以上。當(dāng)然，對(duì)于治療窗較窄的藥物需注意不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。
3．時(shí)間依賴性且有抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）的藥物：
阿奇霉素、四環(huán)素類、糖肽類和唑類抗真菌藥等屬于此類。該類藥物雖然為時(shí)間依賴性，但由于PAE較長，可以抑制給藥間隙的細(xì)菌恢復(fù)生長。因此，給藥間隔可以適當(dāng)延長，同時(shí)也可通過增加給藥劑量來增加療效。AUC/MIC是評(píng)價(jià)療效的主要PK/PD指標(biāo)。
二、負(fù)荷劑量
在治療耐藥菌感染時(shí)，為盡快達(dá)到或超過耐藥菌的高M(jìn)IC，許多抗菌藥物應(yīng)采用負(fù)荷劑量來及時(shí)達(dá)到抑制耐藥菌所需的血藥濃度，從而發(fā)揮最佳療效。但我國醫(yī)生在臨床應(yīng)用過程中通常忽視給予負(fù)荷劑量，這是影響臨床療效的重要原因之一。
1．治療MRSA感染：
替考拉寧是有效治療藥物之一，但由于該藥的血清蛋白結(jié)合率高，需要給予負(fù)荷劑量。成人劑量：負(fù)荷劑量400 mg（或6 mg/kg），靜脈用藥，1次/12 h，連用3個(gè)劑量；維持劑量400 mg（或6 mg/kg），靜脈用藥，1次/d。無論腎功能如何，首先都應(yīng)該給予負(fù)荷劑量，維持劑量再根據(jù)腎功能的狀況進(jìn)行調(diào)整。
近年的文獻(xiàn)報(bào)道，萬古霉素在治療重癥MRSA感染時(shí)也需要給予負(fù)荷劑量。預(yù)測(cè)萬古霉素療效的重要參數(shù)是AUC/MIC≥400 mg·L–1·h–1，當(dāng)萬古霉素MIC≤1 mg/L時(shí)，為達(dá)到這一參數(shù)，萬古霉素谷濃度需要維持在15～20 mg/L。因此，目前推薦腎功能正常成人患者萬古霉素的常規(guī)劑量為每次15～20 mg/kg，1次/8～12 h，每日總量不超過2 g，腎功能減退者需調(diào)整劑量。如果治療MRSA感染的重癥患者（如膿毒癥、腦膜炎、肺炎或心內(nèi)膜炎），當(dāng)萬古霉素的MIC>1 mg/L（或MIC＝2 mg/L）時(shí)，要使AUC/MIC≥400 mg·L–1·h–1甚至800 mg·L–1·h–1，需給予萬古霉素25～30 mg/kg的負(fù)荷劑量，并使谷濃度維持在20～25 mg/L，才能有效地控制感染，但有可能增加藥物相關(guān)的毒性作用，需要仔細(xì)監(jiān)測(cè)腎功能。當(dāng)萬古霉素MIC>2 mg/L時(shí)應(yīng)改用其他有效藥物如利奈唑胺，此時(shí)即使加大萬古霉素劑量也不能提高療效，反而增加毒性。
也有作者提出，萬古霉素可以采用15 mg/kg的負(fù)荷劑量，然后按照35～40 mg/kg的維持劑量持續(xù)靜脈滴注，但是否可以增加臨床療效，尚需要進(jìn)一步證實(shí)。
2．治療革蘭陰性菌感染：
多黏菌素（包括多黏菌素E和多黏菌素B）已經(jīng)成為治療XDR和PDR革蘭陰性菌醫(yī)院獲得性感染的重要基本用藥。近年來的文獻(xiàn)報(bào)道[，治療耐藥菌感染時(shí)多黏菌素應(yīng)該給予負(fù)荷劑量。多黏菌素B的常用劑量為：腎功能正常的成人和兒童每日總量為1.5～2.5 mg/kg（不超過2.5 mg/kg），總劑量為100～150 mg/d；腎功能正常的嬰兒每日總量可達(dá)4 mg/kg，分為每12 h滴注1次。多黏菌素E（黏菌素）的用法與多黏菌素B類似，但使用劑量要高1倍（每日總量不超過5 mg/kg）。文獻(xiàn)報(bào)道多黏菌素的療效與其劑量密切相關(guān)。Falagas等發(fā)現(xiàn)，258例多黏菌素E治療的嚴(yán)重耐藥革蘭陰性菌感染的患者，其中多黏菌素E每日劑量為100 mg的患者病死率高達(dá)38.6%，每日劑量200 mg的患者病死率降至27.8%，當(dāng)每日劑量增至300 mg時(shí)患者的病死率降至21.7%。Dalfino等對(duì)泛耐藥革蘭陰性菌感染的患者進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，多黏菌素E首劑加倍至300 mg（5 mg/kg），隨后每12 h 150 mg時(shí)，臨床治愈率為82%。上述2項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)高劑量多黏菌素E對(duì)腎功能的損害。但大劑量給藥仍應(yīng)警惕腎功能的損害，>5 mg/kg的日總劑量是多黏菌素E導(dǎo)致急性腎功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
其他采用負(fù)荷劑量治療耐藥菌的藥物還有頭孢他啶，首劑量為2 g，然后6 g持續(xù)靜脈滴注。替加環(huán)素的首劑量為100～200 mg，然后50～100 mg靜脈滴注，1次/12 h。氟康唑的首劑量為800 mg，然后400 mg靜脈滴注，1次/d?？ú捶覂舻氖讋┝繛?0 mg，然后50 mg靜脈滴注，1次/d。
三、充分劑量
對(duì)于MDR菌，特別是XDR和PDR菌，常規(guī)給藥劑量常導(dǎo)致臨床療效不佳，需要加大給藥劑量來獲得最佳療效。以亞胺培南為例，對(duì)8名健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)PK研究結(jié)果顯示，低劑量亞胺培南（0.5 g）的T>4×MIC時(shí)間<40%；而大劑量亞胺培南（1 g）的t="">4×MIC時(shí)間仍>50%。結(jié)果提示，對(duì)于MDR菌感染，低劑量亞胺培南給藥可能療效不佳。Watanabe等也證實(shí)，低劑量亞胺培南（0.5 g，1次/8 h）治療銅綠假單胞菌所致重癥下呼吸道感染獲得40%T>MIC的目標(biāo)達(dá)成率<90%，而大劑量亞胺培南（1 g，1次/8="" h）則="">90%。因此，耐藥菌感染時(shí)應(yīng)增加給藥劑量。Zavascki等推薦，碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性菌感染時(shí)，作為聯(lián)合治療方案中的基本治療藥物應(yīng)給予充分的劑量，如碳青霉烯類的推薦劑量為：美羅培南2 g，1次/8 h，靜脈滴注3～4 h；亞胺培南1 g，1次/6 h。舒巴坦的推薦總劑量為9～12 g/d，分次給藥，1次/6～8 h，靜脈滴注3～4 h。替加環(huán)素的推薦劑量為首劑量200 mg，維持100 mg，1次/12 h。
作為濃度依賴性抗菌藥物代表的氨基糖苷類，實(shí)驗(yàn)室和臨床證據(jù)都支持給予更高的初始劑量。如在ICU和癌癥合并粒細(xì)胞缺乏患者，阿米卡星的初始用量常為20～25 mg/kg，部分患者甚至可調(diào)整至30～35 mg/kg，以獲得更好的療效。但高劑量應(yīng)用時(shí)必須監(jiān)測(cè)血藥濃度和腎功能。另一種濃度依賴性抗菌藥物氟喹諾酮類也推薦作為聯(lián)合治療藥物之一，應(yīng)用大劑量治療耐藥菌感染，其中環(huán)丙沙星最大劑量可用至400 mg，1次/8 h；左氧氟沙星最大劑量可用至500 mg，1次/12 h。
需要注意的是，上述劑量不是一般感染的推薦劑量，且均超過了我國同類藥物藥品說明書和藥典的推薦劑量，所以僅供臨床醫(yī)生參考，涉及到具體患者是否采用，要充分權(quán)衡利弊，結(jié)合我國的具體情況及患者病情的嚴(yán)重程度、致病菌的耐藥性、代謝和器官功能狀態(tài)、能夠獲得的藥物和合并用藥等情況，并與患者家屬充分溝通后作出決定，不宜盲目照搬；應(yīng)用過程中應(yīng)注意觀察病情變化，尤其是不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，并根據(jù)病情的變化及時(shí)調(diào)整劑量，在提高治療成功率的同時(shí)，預(yù)防糾紛的發(fā)生。
四、防突變濃度（MPC）
這一點(diǎn)已為大家所熟悉，尤其是濃度依賴性抗菌藥物（如氟喹諾酮類）。治療感染性疾病時(shí)，如果抗菌藥物的血藥濃度僅僅超過致病菌的MIC，在治愈感染、清除致病菌的同時(shí)，有可能篩選出耐藥菌（尤其在免疫功能受損的患者），導(dǎo)致耐藥菌的播散；但如果血藥濃度超過MPC，就可能在自身免疫系統(tǒng)的幫助下治愈感染，清除所有的致病菌，防止耐藥菌的產(chǎn)生和播散。但對(duì)于時(shí)間依賴性抗菌藥物，通常認(rèn)為血藥濃度并不是最主要的影響因素，只要提高T>MIC這一指標(biāo)就可增加臨床療效。這一點(diǎn)在敏感菌或非XDR菌可以達(dá)到，但對(duì)XDR和PDR菌就存在一定的問題，如果僅僅使T>MIC，同樣有可能導(dǎo)致治療失敗，甚至誘導(dǎo)耐藥菌的產(chǎn)生。
近期Credito等報(bào)道，體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，亞胺培南對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的MIC90值分別為4、8、0.5和8 mg/L，但如果要達(dá)到MPC90，亞胺培南的值分別為64、64、2和32 mg/L。而治療銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，亞胺培南的單次給藥劑量在1 g時(shí)，血藥Cmax才能達(dá)到66 mg/L，超過耐藥菌的MPC。通常認(rèn)為MPC的濃度為MIC的4～16倍。Jaruratanasirikul等報(bào)道，對(duì)于MIC＝4 mg/L的耐藥菌，大劑量亞胺培南（1 g，2 h靜脈滴注）可比低劑量（0.5 g，2 h靜脈滴注）達(dá)到更高的T>4×MIC（51.6%，26.9%）。因此，即使是時(shí)間依賴性抗菌藥物，需考慮采用大劑量來達(dá)到或超過MPC的血藥濃度，以期在治愈感染的同時(shí)防止耐藥菌的產(chǎn)生。
總之，合理的抗菌藥物給藥方案設(shè)計(jì)必須考慮所用藥物的PK/PD，尤其是耐藥菌，以不同藥物對(duì)不同細(xì)菌的PK/PD參數(shù)為基礎(chǔ)，制定合理、安全、有效的給藥方案，然后以血藥濃度–時(shí)間數(shù)據(jù)或效應(yīng)作為反饋信息來校正劑量方案，以達(dá)到良好的抗菌作用，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，減少耐藥性的產(chǎn)生，在挽救患者生命的同時(shí)，控制和防止耐藥菌的產(chǎn)生。
參考文獻(xiàn)（略）
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