【關(guān)鍵詞】 腎病綜合征;中醫(yī)藥;治療進(jìn)展
腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)是腎小球疾病中常見的一種臨床綜合征，所謂難治性NS是指激素抵抗、激素依賴、反復(fù)發(fā)作或不能耐受激素副作用而難以繼續(xù)用藥的原發(fā)性NS。西醫(yī)主要采用延長(zhǎng)激素治療時(shí)間，加用其他糖皮質(zhì)激素或細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行治療，臨床效果不佳，且不良反應(yīng)較為嚴(yán)重。近年來(lái)，中醫(yī)對(duì)難治性腎病綜合征有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，在治療方面亦取得了較好的效果，綜述如下。
1 輔助西藥，增效減毒
1.1 配合激素分階段論治
激素在NS治療中有著極其重要的作用，即使在難治性NS，仍是首選藥物，但是，隨著激素的使用，諸如陰虛、濕熱、熱毒等“藥源性證”接踵而至，致使一部分脾腎氣虛、脾腎陽(yáng)虛證向陰虛證轉(zhuǎn)化，并構(gòu)成了一種新的證型-氣陰兩虛證，濕熱、熱毒、濕濁、瘀血等邪實(shí)亦常夾雜其間。按中醫(yī)辨證觀點(diǎn)，激素屬純陽(yáng)燥烈之品，極易“陽(yáng)勝耗陰”和“陽(yáng)強(qiáng)不能密”，“壯火食氣”，其氣必衰，撤減時(shí)又易引起腎陽(yáng)虛，導(dǎo)致NS的復(fù)發(fā)?？傊?，激素已成為影響NS患者證型轉(zhuǎn)變，邪正糾結(jié)最為重要的因素。目前比較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，在大劑量激素的使用階段易出現(xiàn)肝腎陰虛，而在激素的撤減階段易出現(xiàn)腎陽(yáng)虛或氣陰兩虛見證。多數(shù)學(xué)者研究表明，針對(duì)激素用量的不同時(shí)期，分階段辨證用藥，大劑量激素使用時(shí)配合使用滋陰降火中藥，激素撤減時(shí)加用益氣溫陽(yáng)補(bǔ)腎之品，不僅可提高激素的療效和依從性，而且可以減少其不良反應(yīng)，對(duì)單用激素?zé)o效的某些難治性NS也有一定的作用。周氏等[1]運(yùn)用中醫(yī)藥配合激素觀察組21例，對(duì)照組14例，總有效率治療組95.24%，對(duì)照組71.43%，差異有顯著性(P<0.01);而副作用如向心性肥胖、痤瘡、電解質(zhì)紊亂、高血糖、肝功能異常等，治療組發(fā)生率42.85%，對(duì)照組為78.57%，差異有顯著性。因此認(rèn)為中醫(yī)藥配合激素治療既能增加其治療作用，又能減少其毒副作用。周氏根據(jù)激素初始治療階段、撤減階段、維持階段分別采用溫陽(yáng)利水、滋陰降火和補(bǔ)益脾腎之氣取得療效[2]。陳氏、龔氏在辨證論治的基礎(chǔ)上，徐氏在盧氏腎炎湯基礎(chǔ)上，隨激素運(yùn)用的時(shí)期，按上述原則分階段加用相應(yīng)藥物，也取得了減毒增效的作用[3～5]。常使用的滋陰降火的藥物主要有：知母、黃柏、麥冬、枸杞子、女貞子、旱蓮草、六味地黃丸等;常使用的益氣溫陽(yáng)藥物有補(bǔ)骨脂、仙靈脾、肉蓯蓉、菟絲子、黃芪、肉桂等。
1.2 配合細(xì)胞毒藥物辨證論治
環(huán)孢素A通常被應(yīng)用到腎移植患者中，因其有良好的免疫抑制作用，通過選擇性抑制T輔助淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生和釋放而影響其增殖，抑制淋巴因子IL-1的產(chǎn)生和排出，抑制IL-2受體表達(dá)等，來(lái)提高GBM的孔徑選擇性和電荷選擇性，降低分流濾過，促進(jìn)足突重建以減少腎病綜合征大量蛋白尿的產(chǎn)生，對(duì)部分傳統(tǒng)免疫抑制劑治療抵抗、依賴甚至無(wú)效的腎病綜合征患者，環(huán)孢素A仍有效 [6]。潘氏用中醫(yī)藥輔助環(huán)孢素A治療難治性NS，以辨證論治為基礎(chǔ)，加防己、黃芪、人參、冬蟲夏草、甘草，其中人參、蟲草另煎湯服，結(jié)果本組6例均獲6個(gè)月以上的持續(xù)緩解，提示應(yīng)用中醫(yī)藥可減輕環(huán)孢素A的毒性[7]。劉氏等[8]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)：養(yǎng)陰活血方藥可減少CsA慢性腎毒性大鼠蛋白尿、改善腎臟功能，且對(duì)蛋白尿的治療作用呈劑量依賴性。養(yǎng)陰活血方藥抗纖維化的作用可能與其下調(diào)CsA誘導(dǎo)的腎間質(zhì)TGF-β mRNA的表達(dá)，從而阻斷TGF-β導(dǎo)致的間質(zhì)ECM成分的合成有關(guān)。劉氏等觀察30例應(yīng)用CsA的腎病患者，認(rèn)為CsA慢性腎毒性的中醫(yī)病機(jī)主要為腎陰虛夾濕熱、瘀血[9]。環(huán)磷酰胺也是治療NS常用的藥物，但其毒副反應(yīng)較多，如胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎、骨髓抑制、肝功能損害等，大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)在應(yīng)用環(huán)磷酰胺和環(huán)孢素A的同時(shí)加用中藥治療，可減輕其毒副作用。袁氏等中藥聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療小兒難治性腎病綜合征116例，結(jié)果顯示緩解期明顯延長(zhǎng)，復(fù)發(fā)減少，胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎、骨髓抑制、肝功能損害，肝腎陰虛證明顯減少[10]。劉氏等用黃芪注射液配合環(huán)磷酰胺治療腎病綜合征，結(jié)果顯示黃芪注射液能防止粒細(xì)胞減少等副作用，同時(shí)可以提高腎病綜合征的療效[11]。趙氏等也通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)五參素片具有明顯刺激小鼠骨髓產(chǎn)生白細(xì)胞作用，且均為成熟白細(xì)胞，表明五參素片對(duì)于骨髓造血系統(tǒng)干細(xì)胞的正常分化無(wú)影響，分類計(jì)數(shù)可見白細(xì)胞分類比例無(wú)改變;也表明五參素片能夠明顯減輕環(huán)磷酰胺毒副作用，能夠抵抗由環(huán)磷酰胺引起的白細(xì)胞及骨髓有核細(xì)胞數(shù)減少、保護(hù)由環(huán)磷酰胺引起的肝功能損傷、抵抗環(huán)磷酰胺對(duì)小鼠胸腺及脾臟指數(shù)的抑制作用[12]。
2 單方單法，配合應(yīng)用
難治性NS所以難治，是因?yàn)榇嬖谥承╇y治因素，或在病因病機(jī)方面存在著一些與普通NS所不同的特點(diǎn)，針對(duì)這些特性，采用一方一法，并隨證加減，消除此類難治因素，是難治性NS中醫(yī)藥研究的另一個(gè)方面。
2.1 標(biāo)本兼顧，以法論治
對(duì)于難治性NS的病機(jī)特點(diǎn)，各家均認(rèn)為屬本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛主要為脾腎陽(yáng)虛或腎陰虧虛，標(biāo)實(shí)主要為水濕、濕熱、熱毒、瘀血、濕濁等，從不同的著眼點(diǎn)出發(fā)，消除難治因素，以獲得較好的療效。張氏以溫陽(yáng)活血行水法為主治療難治性NS 45例。藥用：熟附片、白術(shù)、茯苓、生地黃、當(dāng)歸、桃仁、紅花、川芎、車前子、益母草、白芍、白花蛇舌草等。結(jié)果治愈14例，好轉(zhuǎn)26例，無(wú)效5例，總有效率88.89%[13]。葛氏以養(yǎng)陰清利法治療難治性NS，藥用：太子參、女貞子、枸杞、麥冬、生地、小石韋、白花蛇舌草、銀花、蟬蛻、益母草、大川芎、菟絲子，共治28例，基本緩解7例，部分緩解13例，無(wú)效8例，總緩解率71.4%。作者指出，在選藥時(shí)以養(yǎng)陰而不滋膩戀濕，利濕而不傷氣之品為要[14]。李氏等以益氣養(yǎng)陰活血化淤法配合激素治療難治性NS，藥用：黃芪、黨參、生熟地、山萸、淮山藥、丹皮、澤瀉、茯苓、益母草、丹參、當(dāng)歸、大腹皮、厚樸，隨證加減。結(jié)果完全緩解21例，顯著緩解6例，部分緩解2例，無(wú)效1例，緩解率96%[15]。有些學(xué)者認(rèn)為，難治性NS的病機(jī)特點(diǎn)與肝失疏泄，氣血紊亂有關(guān)，主張從肝論治，調(diào)整氣血，韓氏等將難治性NS辨證分3法：辛涼宣泄、升降并調(diào);清熱化痰、理氣舒郁;滋水涵木、清熱疏肝。共治97例，完全緩解53例，部分緩解33例，無(wú)效11例，總有效率88.66%;對(duì)照組完全緩解10例，部分緩解6例，無(wú)效9例，總有效率64%[16]。師氏等以和解樞機(jī)，升發(fā)少陽(yáng)(方用柴芪湯：柴胡、黃芪、黨參、黃芩、茯苓、白茅根、益母草、大棗、炙甘草)及健脾補(bǔ)腎護(hù)衛(wèi)法(方用參芪湯：黨參、黃芪、炒白術(shù)、防風(fēng)、茯苓、桑寄生、菟絲子、炙甘草)治療難治性NS，共治38例，顯效14例，好轉(zhuǎn)30例，無(wú)效4例，有效率達(dá)91.6%。結(jié)果表明和解、扶正中藥有調(diào)節(jié)免疫機(jī)能，減少NS復(fù)發(fā)的作用[17]。
2.2 病證結(jié)合，定方主治
隨證加減，針對(duì)難治性NS的基本病機(jī)，衷中參西，擬定一個(gè)基本方劑，并根據(jù)病情的變化加減，不僅可以達(dá)到辨證施治的目的，臨床易用性也大大提高。宋氏中西醫(yī)結(jié)合組采用中藥保腎湯(何首烏、黃芪、冬蟲夏草、三棱、莪術(shù)、澤瀉等)配合西藥(強(qiáng)的松、環(huán)磷酰胺)，并與單用西藥組對(duì)比，結(jié)果，治療組完全緩解率和總有效率分別為58.3%和93.1%，顯著高于對(duì)照組的34.7%和68.1%，而復(fù)發(fā)率2.8%明顯低于對(duì)照組的18.8%[18]。張氏用芪草地黃湯(黃芪、白茅根、白花蛇舌草、半支蓮、丹參、山茱萸、淫羊藿、杜仲、地龍、金櫻子、覆盆子、水蛭、生地黃、熟地黃)治療32例難治性腎病綜合征患者，結(jié)果表明，芪草地黃湯可健脾益腎固精、行水清熱活血，攻補(bǔ)兼施，對(duì)難治性腎病綜合征有確切療效[19]。陳氏等用自擬黃芪當(dāng)歸保腎健脾湯治療激素依賴型難治性腎病綜合征，結(jié)果：治療組總有效率、副反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，中西醫(yī)結(jié)合治療激素依賴型難治性腎病綜合征優(yōu)于單純西醫(yī)治療方法[20]。周氏等采用蟲草活血膠囊(蟲草頭孢菌粉、黃芪、山茱萸、金櫻子、益母草、石韋、丹參、紅花、白花蛇舌草、青風(fēng)藤、雷公藤、大黃)[21]，萬(wàn)氏以新加黃歸湯(黃芪、當(dāng)歸、大黃、茯苓、生地黃、山茱萸、川芎、赤芍、桑螵蛸、石韋、蒼術(shù)、地龍)[22]，均取得了很好的療效。李氏采用腎氣丸[23]，童氏運(yùn)用加味玉屏風(fēng)散預(yù)防腎病綜合征復(fù)發(fā)[24]，取得了很好的效果。
3 中藥制劑，力專效宏
3.1 雷公藤多甙片
雷公藤多甙片是從中藥雷公藤中提取出的多種生物堿的混合物，具有免疫抑制作用，臨床和實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與雷公藤有協(xié)同作用，同用可減少用量，減輕毒性和增強(qiáng)療效，已廣泛運(yùn)用于多種免疫性疾病，在難治性腎病綜合征的治療中也有廣泛應(yīng)用。徐氏用雷公藤治療復(fù)發(fā)性NS 39例，在強(qiáng)的松減量的同時(shí)加用雷公藤多甙1mg/(kg·d)，分2～3天口服，持續(xù)用藥12周，進(jìn)行2～10年隨訪，37例治愈，2例復(fù)發(fā)。作者認(rèn)為，雷公藤的藥理作用主要有抗腫瘤、抗炎、免疫抑制功能等，適用于對(duì)皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物無(wú)效和對(duì)激素依賴的腎病，停藥后復(fù)發(fā)再次用藥仍有效，用藥后生化指標(biāo)的改善與應(yīng)用激素后相似，但無(wú)激素樣副作用，效果突出表現(xiàn)為尿蛋白消失或減少，隨之水腫消失[25]。袁氏、趙氏、李氏分別將雷公藤多甙片與西藥激素、環(huán)磷酰胺、卡介苗等合用，起到了減少各藥用量和毒副作用，同時(shí)增強(qiáng)了臨床治療效果的作用[26～28]。雷公藤的毒性一直是限制其臨床應(yīng)用的主要障礙，其劑量一直沿用1mg/(kg·d)，效果不甚理想，李氏采用雙倍劑量雷公藤多甙治療難治性腎病綜合征14例，患者均服用雷公藤多甙2mg/(kg·d)，治療8周后，4例獲完全緩解，4例獲部分緩解，6例無(wú)效。所有患者均能耐受雙倍劑量雷公藤多甙，其中有2例ALT輕度升高，但不影響治療。觀察認(rèn)為足量雷公藤可有效抑制T細(xì)胞的增殖和抑制IL的產(chǎn)生，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，從而減少免疫損傷，雙倍劑量雷公藤多甙對(duì)部分難治性腎病綜合征有較好療效，為合理認(rèn)識(shí)和應(yīng)用雷公藤提供了參考[29]。
3.2 其他制劑
丹參和冬蟲夏草早已經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)腎臟有保護(hù)作用，也有學(xué)者將它們用于難治性NS，鐘氏等采用復(fù)方丹參注射液治療難治性腎病綜合征水腫。32例浮腫消失20例，緩解10例，改善2例。作者認(rèn)為，丹參活血化淤能改善微循環(huán)障礙，改善血液理化性質(zhì)，抑制血小板的聚集，防止血栓形成，改善毛細(xì)血管通透性，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞功能的作用，改善代謝調(diào)節(jié)免疫，促進(jìn)組織修復(fù)與再生而利尿，消除蛋白尿，促進(jìn)纖維蛋白及纖維蛋白原降解，對(duì)難治性腎病綜合征有一定的療效[30]。陸氏等亦采用大劑量丹參輔助強(qiáng)的松治療難治性NS，并與單用強(qiáng)的松對(duì)比，各治療20例，結(jié)果顯示治療組各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組[31]。崔氏等采用蟲草腎康膠囊治療難治性腎病綜合征，方法：停用免疫抑制劑，激素減量或停用，給予蟲草腎康膠囊口服，療程3個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥能明顯減少尿蛋白，升高血漿白蛋白，降低血脂，改善氮質(zhì)血癥，調(diào)節(jié)代謝，恢復(fù)腎功能，并極顯著地減少血清免疫復(fù)合物，提高紅細(xì)胞免疫功能及總T淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)[32]。
4 審證求因，辨證施治
辨證論治是祖國(guó)醫(yī)學(xué)的特色，難治性NS病機(jī)復(fù)雜，變化多端，治療上也有必要針對(duì)不同的病證，采用相應(yīng)的治療方法。黃氏將難治性腎病綜合征分為兩型，肝腎陰虛型治以養(yǎng)陰滋腎清熱，用知柏地黃湯加減：知母、黃柏、生地、山茱萸、澤瀉、丹皮、茯苓、枸杞、黃芪;氣滯血瘀型治以行氣活血化瘀，用血府逐瘀湯加減：桃仁、川芎、赤芍、柴胡、牛膝、當(dāng)歸、澤蘭、制大黃。以上兼濕熱加白花蛇舌草、苦參;兼外感加玉屏風(fēng)散。結(jié)果，完全緩解11例，基本緩解5例，部分緩解4例[33]。劉氏采用常規(guī)潑尼松療法及中藥辨證治療難治性腎病綜合征，中藥主方：黃芪、大黃、川芎、當(dāng)歸，根據(jù)中醫(yī)辨證加減治療：脾腎氣虛者加黨參、白術(shù)、茯苓、補(bǔ)骨脂;脾腎陽(yáng)虛者加干姜、白芍、茯苓、女貞子、熟地;氣陰兩虛者加黨參、生地、女貞子、山茱萸、澤瀉、枸杞子、杜仲。結(jié)果，本組34例，顯效29例，有效4例，無(wú)效1例，總有效率97%，隨訪2～3年，臨床治愈29例[34]。潘氏將難治性腎病綜合征分為4型，濕熱壅盛型用五味消毒飲合五苓散加減;肝腎陰虛型用六味地黃丸加減;脾腎陽(yáng)虛型用真武湯加減;瘀水互結(jié)型用桂枝茯苓丸加減，并選擇西藥糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒性藥物或脈絡(luò)寧治療。結(jié)果完全緩解42例，基本緩解8例，好轉(zhuǎn)4例，無(wú)效4例，總有效率為93.1%[7]。龔氏將本病辨證分為三型：脾腎陽(yáng)虛型治以溫陽(yáng)利水，方選真武湯加減;脾腎氣虛型治以益氣健脾，方選參苓白術(shù)散加減;陰虛濕熱型治以養(yǎng)陰清熱利濕，主選二至丸合大補(bǔ)陰丸加減，并根據(jù)激素用藥不同階段，在用大劑量激素時(shí)，加滋陰降火中藥，在激素減量階段加用溫陽(yáng)益氣中藥，配合西藥潑尼松及對(duì)癥治療。中西組完全緩解12例，部分緩解3例，總緩解率100%，不良反應(yīng)5例，占33%，對(duì)照組完全緩解6例，部分緩解3例，無(wú)效8例，總緩解率53%，不良反應(yīng)11例，占65%[4]。張氏將本病分為5型：脾腎氣虛證治以健脾補(bǔ)氣益腎，方選參苓白術(shù)散加減;脾腎陽(yáng)虛證治以溫運(yùn)脾腎，方選右歸丸加減;肝腎陰虛型治以滋腎柔肝養(yǎng)陰，方選杞菊地黃丸加減;氣陰兩虛證，方選四君子湯合六味地黃丸加減;陰陽(yáng)兩虛證，治以溫養(yǎng)元陽(yáng)，補(bǔ)益真陰，方選全鹿丸加減。并根據(jù)水濕、濕熱、濕濁、外感、瘀血的不同隨證加減。共治65例，完全緩解21例，基本緩解24例，部分緩解11例，無(wú)效9例，總有效率86.2%[35]。陳氏等將本病分為3型：脾腎陽(yáng)虛型治以溫補(bǔ)脾腎，利尿消腫，方用真武湯化裁;脾腎氣虛型治以補(bǔ)脾益腎利尿化濕，方選參苓白術(shù)散合右歸丸化裁;陰虛濕熱型治以養(yǎng)陰清熱利濕，方選二至丸加減，并隨激素療程分階段辨證加用中藥治療。結(jié)果治療組35例中完全緩解27例，顯著緩解5例，部分緩解2例，無(wú)效1例，總有效率97%;對(duì)照組30例，完全緩解18例，顯著緩解2例，部分緩解4例，無(wú)效6例，總有效率80%。治療組復(fù)發(fā)2例，對(duì)照組復(fù)發(fā)11例[3]。鄭氏等將本病分為4型：陰虛火旺型治以滋陰降火，用知柏地黃丸加減;陰虛濕熱治以滋陰清熱利濕，用豬苓湯加減;氣滯血瘀型治以活血化瘀利水，用血府逐瘀湯加減;腎陽(yáng)虧虛型治以益氣溫陽(yáng)補(bǔ)腎，用八味丸加減。共治32例，完全緩解6例，基本緩解15例，部分緩解9例，無(wú)效2例[36]。
5 問題與展望
隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，對(duì)NS的診治水平和療效不斷提高，使用糖皮質(zhì)激素以及一些免疫抑制劑具有不良反應(yīng)大且易引起復(fù)發(fā)、產(chǎn)生藥物依賴等問題，而中醫(yī)藥療法的介入使NS的治療進(jìn)入一個(gè)新階段，大量臨床觀察顯示其療效明顯但如何應(yīng)用中藥也是一個(gè)不應(yīng)該被忽視的問題。正確、合理地加用中藥，可以在一定程度上提高療效，減輕激素的不良反應(yīng)，防止激素撤減過程中病情的“反跳”，但其機(jī)制尚有待現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度來(lái)進(jìn)一步闡明。
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