難治性腎病綜合征中西醫(yī)結(jié)合診療進(jìn)展及體會
南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腎病 魏連波
難治性腎病綜合征（RNS）臨床治療棘手，若長期蛋白尿得不到有效控制或病情反復(fù)發(fā)作，易引起腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致慢性腎衰竭（CRF），是慢性腎臟?。–KD）的嚴(yán)重類型。因此探討其更合理、有效的治療，盡可能達(dá)到完全緩解對于延緩腎功能的惡化具有重要的意義。
一、RNS的定義
RNS的定義目前國內(nèi)無統(tǒng)一意見，一般認(rèn)為是原發(fā)性腎病綜合征（NS）經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量潑尼松治療8到12周出現(xiàn)“激素抵抗”、“部分效應(yīng)”以及減量過程中出現(xiàn)“激素依賴”、“反復(fù)發(fā)作”以及不能耐受激素治療者。①激素抵抗：指足量的潑尼松（成人1mg/Kg/d，兒童為1.5到2.0mg/Kg/d）出現(xiàn)蛋白尿無明顯減少或減少?zèng)]有脫離NS者，局灶階段硬化（FSGS）使用激素治療3到4個(gè)月甚至6個(gè)月無效才判斷為激素抵抗。②部分效應(yīng)：經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量潑尼松治療8到12周后雖脫離NS，但還不能完全緩解者。③激素依賴：用潑尼松治療后，尿蛋白顯著減少甚至轉(zhuǎn)陰，但在激素減量過程中（尚未達(dá)到維持劑量），NS又復(fù)發(fā)，再加大激素劑量仍然有效。④反復(fù)發(fā)作：指NS患者經(jīng)用潑尼松治療緩解后，半年內(nèi)復(fù)發(fā)2次，一年內(nèi)復(fù)發(fā)3次者。⑤激素不能耐受：NS同時(shí)伴有消化性潰瘍、活動(dòng)性結(jié)核、活動(dòng)型肝炎、青光眼、糖尿病不能耐受激素治療者。
二、RNS常見原因分析
RNS導(dǎo)致難治的原因復(fù)雜，不同患者有不同的原因，對于同一患者，在不同時(shí)間可能有不同原因。既可因患者本身疾病性質(zhì)所決定，也可因治療不規(guī)范所導(dǎo)致。綜合歸納如下：
1. 激素使用不規(guī)范
（1）激素劑量不足：激素可干擾蛋白、脂肪、糖代謝（導(dǎo)致向心性肥胖，青年女性不愿意接受）暗瘡、多毛、消化道出血，免疫抑制易發(fā)感染等副反應(yīng)。有的患者起始量不足，沒有按標(biāo)準(zhǔn)劑量。
（2）激素減量過快：臨床NS經(jīng)激素治療有效后，最大劑量不到8-12周，F(xiàn)SGS不到3-4個(gè)月，尿蛋白提前轉(zhuǎn)陰后不到2周就開始減量。減量每2-3周減10%，也就是2-3周減1片強(qiáng)的松，有的每周減1片，直至停藥，激素減量過快是NS復(fù)發(fā)原因之一，有的反復(fù)發(fā)作，成為RNS。
（3）激素維持時(shí)間不夠者：對激素治療有效的NS患者，當(dāng)激素減量至維持劑量后，應(yīng)用維持劑量6-8個(gè)月，強(qiáng)的松總療程1.5-2年。激素維持時(shí)間不足，是導(dǎo)致NS對激素敏感的患者變成RNS的常見之一。
2. 激素使用方法不當(dāng)
（1）重度浮腫者使用口服強(qiáng)的松：NS重度浮腫，胃腸道也高度浮腫，此時(shí)口服強(qiáng)的松后，胃腸道吸收利用度顯著下降，達(dá)不到有效的血藥濃度，影響激素的療效。
（2）肝功能不好的患者使用口服強(qiáng)的松：強(qiáng)的松本身無治療作用，需在肝加氫轉(zhuǎn)化為強(qiáng)的松龍后，才有生物學(xué)效應(yīng)。因此肝功能不好者口服強(qiáng)的松效果不好。
（3）藥物的相互作用使激素藥物濃度下降，若患者有慢性疼痛，正在使用能增強(qiáng)微粒體細(xì)胞色素P450加單氫酶活性藥物如利福平、卡馬西平、苯妥英鈉、亞胺培南、喹諾酮可使激素代謝加快，血藥濃度降低，藥效下降。
3.合并感染
各種感染都可導(dǎo)致NS患者對激素不敏感，或?qū)に孛舾械腘S患者，治療過程中出現(xiàn)感染而變得不敏感。糖皮質(zhì)激素(GC)是通過與胞漿內(nèi)中的糖皮質(zhì)激素受體（GR）結(jié)合形成GC-GR復(fù)合體進(jìn)入細(xì)胞粒中，與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)（GRF）結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。而感染產(chǎn)生一系列的炎癥因子，包括白介素1β（IL-1β），腫瘤壞死因子α（TNF-α）等。
可活化核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白和核因子Kβ及NF-Kβ能抑制GC-GR復(fù)合體與GRF結(jié)合，從而使激素的生物學(xué)效應(yīng)降低，NS常見的感染如呼吸道、消化道、泌尿道感染，還有隱匿的感染如牙髓炎、額竇炎、骨髓炎等。
4．合并血栓
深靜脈血栓是NS常見并發(fā)癥，尤其是膜性腎?。∕N），當(dāng)血漿白蛋白≤20g/L時(shí)，易形成腎靜脈血栓，會影響腎臟的血液循環(huán)，即使激素和其他免疫抑制劑的血漿濃度不低。但到達(dá)腎組織的藥物有限，而導(dǎo)致RNS。另外，有些腎內(nèi)微小血栓，也是導(dǎo)致RNS的原因之一。
5.合并急性腎功能衰竭
NS血漿容量下降，再加上急性胃腸炎等脫水原因，導(dǎo)致血容量急驟下降，可出現(xiàn)腎前行急性腎衰竭（ARF）或高度浮腫、腎間質(zhì)水腫、腎小球率過濾降低，或大量蛋白尿，導(dǎo)致腎小管堵塞，甚至NS原發(fā)病加重，合并新月體腎炎時(shí)都可發(fā)展至ARF。
6.基因突變
今年報(bào)道：HPHS1基因突變導(dǎo)致腎小球漿細(xì)胞的Nephrin蛋白異常，Nphsz基因突變導(dǎo)致腎小球足細(xì)胞的Podocin蛋白異常，CDαHP基因突變導(dǎo)致CDα相關(guān)蛋白異常，ACTIN4基因突變導(dǎo)致腎小球足細(xì)胞骨架蛋白α-輔助蛋白4蛋白異常，均可導(dǎo)致RNS。
7.嚴(yán)重的病理類型
大量的臨床經(jīng)驗(yàn)的循證醫(yī)學(xué)證明：嚴(yán)重系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)、FSGS、MN、膜增生性腎炎（MPGN），往往對激素反應(yīng)差，易成為RNS，雖然微小病變（MCD）對激素敏感，但易復(fù)發(fā)，也易導(dǎo)致RNS。
三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療
（一）一般治療：休息、高熱量、低鹽（3g/d）、適量蛋白飲食（0.8-1g/d）、適量限水。
（二）對癥治療
1.利尿：袢利尿劑與保鉀利尿劑合用。
頑固性水腫：（一）低分子右旋糖酐擴(kuò)容后在給與速尿20-40mg靜滴。
（二）血漿白蛋白擴(kuò)容后給予速尿120mg靜滴。
輸白蛋白的問題
①嚴(yán)重低蛋白血癥，高度水腫又少尿（＜400ml/d).
②高度水腫利尿劑無效。
③高度水腫利尿后出現(xiàn)頭暈眼花、血壓下降、心率增快等血容量不足的出現(xiàn)。
④輸完白蛋白立即輸注速尿。
⑤嚴(yán)重心衰慎用。
2. 減少蛋白尿
大量蛋白尿→腎小球高濾過→腎小管間質(zhì)損傷→腎小球硬化。
ACEI和ARB有降壓以外的腎臟保護(hù)作用。
ACEI：洛汀新10mg/d。
ARB：代文或安博維 1-4粒/d。
ARB要大劑量，但腎動(dòng)脈狹窄和高鉀血癥禁用。
3. 降脂：高脂血癥≥半年要降脂治療。
膽固醇增高：他汀類（來適可、舒降之）
甘油三酯增高：貝特類（利必菲 0.25mg Qd）
(三)規(guī)范使用激素和給藥途徑
對激素使用不規(guī)范引起的RNS患者，要調(diào)整不合理激素治療方案和給藥途徑，按照正規(guī)方案治療。
① 起始量足：（成人1mg/Kg/d，兒童為1.5到2.0mg/Kg/d）ⅹ8-12周
② 減量緩慢：足量治療2-3周后減原藥量10%
③ 長期維持：小劑量（0.5mg/Kg/d）6-8個(gè)月，維持量（0.2mg/Kg/d）10-12個(gè)月。
④ 嚴(yán)重水腫者靜脈給藥。
⑤ 肝功能異常者用甲基強(qiáng)的松龍口服。
⑥ 盡量避免使用細(xì)胞色酶p450激動(dòng)劑的藥物，如卡馬西平、利福平等。
（四）細(xì)胞毒劑和免疫抑制劑
對激素不能耐受及使用足量激素8-12周出現(xiàn)激素抵抗、部分效應(yīng)、反復(fù)發(fā)作可根據(jù)情況加用下列細(xì)胞毒劑和免疫抑制劑。
1. 環(huán)磷酰胺（CTX）是國內(nèi)外最常用的細(xì)胞毒類藥物。在體內(nèi)被肝微粒細(xì)胞羥化，產(chǎn)生有烷化作用的代謝產(chǎn)物，有較強(qiáng)的免疫抑制作用。多用于激素抵抗和常復(fù)發(fā)性RNS。用法①2 mg/Kg/d，分2次服用。②200mg隔日靜脈注射。③8-12mg/Kg/次，每月2次。總量150 mg/Kg/d。副作用：骨髓抑制、中毒性肝損害、性腺抑制（尤其男性）、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)及出血性膀胱炎。
注意：①外周血白細(xì)胞低于4000和肝功能異常緩用。②不能超過總量，1年使用一次。③靜脈用藥只能上午用，不能晚上用。
2. 環(huán)孢素A（CsA）選擇性抑制輔助性T細(xì)胞和T細(xì)胞毒應(yīng)細(xì)胞，作為二線藥用于激素和細(xì)胞毒無效的RNS。2-5mg/Kg/d，分2次空腹口服。副作用：肝腎毒性、高血壓、高尿酸血癥、多毛及牙齦增生。
注意：①起始量不要太大，2-3 mg/Kg/d起量，效果不明顯可加量，但不超過5 mg/Kg/d。②6-9個(gè)月才判斷有無效果。③谷值MCD80-120ng/ML，F(xiàn)SGS125-175 ng/ml。峰值：400-600ng/ml。
3. FK506
神經(jīng)鈣蛋白抑制劑，與CsA是同類藥物，不同的是還能抑制IL-10的表達(dá)，F(xiàn)K506的作用較CsA強(qiáng)100倍，多用于腎移植，沒有用于RNS循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。建議用量：0.08-0.12 mg/Kg/d，分2次空腹用。
副作用：面部粗糙、皮膚粗糙、多毛癥、高脂血癥、糖耐量受損、神經(jīng)毒性、感染、惡性腫瘤、血栓、高尿酸等。
注意：①說明書上還有沒有適應(yīng)癥。②用量還在探索，黎磊石院士2-3mg/d。
諾華推薦0.08-0.12mg/Kg/d。③谷值3-5ng/ml。
4. 驍悉（MMF）：
在體內(nèi)代謝物為霉酚酸后者為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，抑制鳥嘌呤核苷酸代謝的經(jīng)典合成途徑。故抑制Tβ細(xì)胞增殖及抗體形成達(dá)到治療目的。作為二線藥用于RNS伴有肝功能異常、糖尿病、股骨頭無菌性壞死不能耐用激素者和激素+CTX無效的患者。
副作用較小，已有導(dǎo)致嚴(yán)重貧血和伴腎功能損傷者出現(xiàn)嚴(yán)重感染的報(bào)道、帶狀皰疹。
用法：1.5-2.0g/d，分2次口服。
注意：①3-6個(gè)月判斷有無效果，維持1.5-1年。
② 谷值1-3g/L，腎移植MPA-AUC（30-60mg.h）/L。
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