中國醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)肝移植學(xué)組. 中國肝癌肝移植臨床實(shí)踐指南（2021版）［J/CD］. 中華移植雜志：電子版, 2021,15(6): 321-328.
2 肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)（表2）
在全球范圍內(nèi)，供肝短缺問題仍然嚴(yán)重。在我國，近年來隨著公民逝世后器官捐獻(xiàn)的不斷發(fā)展，供肝短缺問題有所緩解，但供肝數(shù)量仍遠(yuǎn)不能滿足患者需求。制定科學(xué)的肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)，是提高療效、合理利用寶貴供肝資源的關(guān)鍵。1996年， Mazzaferro等率先提出選擇合并肝硬化的小肝癌患者進(jìn)行肝移植，建立了米蘭標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)要求單一癌灶直徑不大于5 cm或多發(fā)癌灶數(shù)目不多于3個(gè)，且最大直徑不大于3 cm；此外腫瘤無肝內(nèi)大血管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植受者獲得了長期存活。但米蘭標(biāo)準(zhǔn)對(duì)肝癌大小和數(shù)目的限制過于嚴(yán)格，如果根據(jù)米蘭標(biāo)準(zhǔn)，很多肝癌患者將失去肝移植機(jī)會(huì)?；诖耍瑖H上出現(xiàn)了一些新的肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)，如加州大學(xué)舊金山分校（University of California，San Francisco，UCSF）標(biāo)準(zhǔn)、Up-to-Seven 標(biāo)準(zhǔn)等。這些標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)臨床驗(yàn)證，不僅擴(kuò)大了受者人群，并取得與米蘭標(biāo)準(zhǔn)相似的移植生存率。但上述標(biāo)準(zhǔn)僅關(guān)注腫瘤大小、數(shù)目，而忽略了腫瘤的生物學(xué)特性。2008 年，中國提出的杭州標(biāo)準(zhǔn)首次引入腫瘤生物學(xué)特性和病理學(xué)特征作為肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)，這是對(duì)以往標(biāo)準(zhǔn)局限于腫瘤形態(tài)學(xué)的突破。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，符合杭州標(biāo)準(zhǔn)的肝癌受者均獲得滿意的術(shù)后生存率。根據(jù)全國多中心臨床研究結(jié)果，杭州標(biāo)準(zhǔn)可進(jìn)一步分為兩類：A類為腫瘤直徑≤8 cm或腫瘤直徑>8 cm，但甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）≤100 ng/mL；B類為腫瘤直徑>8 cm，但AFP為100~400 ng/mL；符合杭州標(biāo)準(zhǔn)A類的受者預(yù)后更好。對(duì)于肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)者，如符合肝癌肝移植準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，可行挽救性肝移植。除公民逝世后器官捐獻(xiàn)以外，活體供者也是肝癌肝移植供肝來源的有力補(bǔ)充，活體肝移植在經(jīng)驗(yàn)豐富的移植中心已成為一項(xiàng)成熟技術(shù)，可以縮短移植等待時(shí)間。親屬捐獻(xiàn)部分肝臟的活體肝移植不占用社會(huì)供肝資源，在充分考慮受者獲益及供者風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，受者選擇標(biāo)準(zhǔn)可適當(dāng)放寬。亞洲部分移植中心選擇無大血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移的肝癌患者實(shí)施活體肝移植，取得了良好的效果。對(duì)于符合肝癌肝移植選擇標(biāo)準(zhǔn)的患者，實(shí)施活體肝移植后如出現(xiàn)移植物失功，可行二次肝移植。對(duì)于超越肝癌肝移植選擇標(biāo)準(zhǔn)的患者，實(shí)施活體肝移植后如出現(xiàn)肝癌復(fù)發(fā)導(dǎo)致的移植物失功，不建議再行尸體肝移植。肝癌肝移植術(shù)前降期治療目的是減輕腫瘤負(fù)荷，降低分期，使超出肝癌肝移植選擇標(biāo)準(zhǔn)的患者能夠獲得肝移植機(jī)會(huì)。降期治療主要適用于不符合現(xiàn)有肝癌肝移植選擇標(biāo)準(zhǔn)，且無門靜脈主干或下腔靜脈等大血管侵犯、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌患者。有效的降期治療方法主要包括經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、釔-90微球肝動(dòng)脈放射栓塞（transarterial radioembolization，TARE）和局部消融治療等。TARE的降期效果令人滿意，在減少住院時(shí)間及并發(fā)癥方面相比TACE更具優(yōu)勢(shì)。局部消融治療包括射頻消融、微波消融、冷凍消融和經(jīng)皮無水乙醇注射等方法。近年來興起的免疫治療藥物和分子靶向藥物為降期治療提供了新的選擇。以免疫檢查點(diǎn)抑制劑如程序性死亡受體-1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡配體-1（programmed death ligand 1，PD-L1）抗體等為代表的免疫治療藥物在肝癌降期治療領(lǐng)域的研究日趨增多，但多為個(gè)案報(bào)道或小樣本臨床研究。PD-1抗體聯(lián)合TACE和/或分子靶向藥物等降期治療新方案仍需多中心、大樣本臨床驗(yàn)證。關(guān)于免疫治療與肝移植手術(shù)的安全時(shí)間間隔目前尚無定論。有個(gè)案報(bào)道經(jīng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑成功降期后停藥8天行肝移植，受者出現(xiàn)排斥反應(yīng)。但多數(shù)研究結(jié)果顯示，停藥至少4周后行肝移植的病例術(shù)后未發(fā)生排斥反應(yīng)或其他嚴(yán)重并發(fā)癥。這些研究提示經(jīng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑降期治療至符合移植標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)行肝移植具有一定可行性，但須認(rèn)識(shí)到其可能增加術(shù)后發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，必要時(shí)加強(qiáng)抗排斥反應(yīng)治療。越來越多的臨床數(shù)據(jù)表明，索拉非尼、侖伐替尼等分子靶向藥物是有效的降期治療藥物，可延長受者的無瘤生存期。目前認(rèn)為，聯(lián)合運(yùn)用多種治療方法可以達(dá)到更好的降期療效。降期治療的療效一般采用對(duì)比增強(qiáng)CT和MRI，并結(jié)合AFP和異常凝血酶原等腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行綜合評(píng)估，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括腫瘤大小、數(shù)目以及AFP和異常凝血酶原水平變化等。國際肝移植及肝癌臨床指南中均建議，對(duì)于預(yù)估等待期長于6個(gè)月的肝癌患者應(yīng)及時(shí)接受抗腫瘤的降期或橋接治療。關(guān)于降期治療的終點(diǎn)，一項(xiàng)多中心臨床研究顯示，以杭州標(biāo)準(zhǔn)為降期治療終點(diǎn)，降期成功率可達(dá)39.5%，降期成功者肝移植術(shù)后可獲得與初始符合標(biāo)準(zhǔn)者相似的預(yù)后。
中國肝癌肝移植受者90%以上與乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染相關(guān)。肝移植前HBV載量高以及肝移植后乙型肝炎（以下簡稱乙肝）復(fù)發(fā)的受者，肝癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此對(duì)乙肝肝移植受者盡早行抗病毒治療，盡快降低HBV DNA水平，有助于降低移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)率，提高受者長期生存率。HBV載量高的移植等待期肝癌患者應(yīng)采用恩替卡韋、替諾福韋等強(qiáng)效、高耐藥屏障核苷（酸）類似物（nucleos(t)ide analogues，NAs）。移植術(shù)中無肝期應(yīng)給予乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）。移植后的主要抗病毒治療方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG，其中恩替卡韋/替諾福韋聯(lián)合低劑量HBIG是預(yù)防移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的一線方案，預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)效果可靠。近年來，隨著高耐藥屏障NAs的不斷面世及應(yīng)用，肝移植術(shù)后HBIG的使用劑量及時(shí)間有降低趨勢(shì)。最近的研究表明，在低HBV復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體中，HBIG只需在圍手術(shù)期使用。香港大學(xué)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受恩替卡韋單藥治療的無拉米夫定耐藥慢性乙肝肝移植受者，移植后8年HBsAg陰性率為92%，HBV DNA陰性率為100%。該方案在不降低療效的同時(shí)更加經(jīng)濟(jì)、便利，可作為NAs聯(lián)合低劑量HBIG方案的有效補(bǔ)充。還有研究表明，應(yīng)用無糖皮質(zhì)激素免疫抑制方案可降低移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)率。此外也有移植術(shù)后接種乙肝疫苗預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)的報(bào)道，其臨床應(yīng)用尚有爭議。目前，肝移植術(shù)后主張長期應(yīng)用NAs，完全停用NAs尚不推薦。需要注意的是，為提高抗病毒藥物的療效，建議恩替卡韋空腹服用，富馬酸丙酚替諾福韋與含脂食物同服。
根據(jù)CLTR統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，近年來我國成人肝移植中HBcAb陽性供肝比例已超過20%。因此，非HBV相關(guān)肝移植受者亦可能接受HBcAb陽性供肝，導(dǎo)致移植術(shù)后新發(fā)乙肝甚至肝癌。對(duì)于這部分受者，移植等待期及時(shí)接種乙肝疫苗聯(lián)合術(shù)后NAs，是減少后續(xù)接受HBcAb陽性供肝導(dǎo)致HBV感染的經(jīng)濟(jì)、有效方案。肝移植術(shù)后恩替卡韋單藥治療已被證實(shí)可有效預(yù)防新發(fā)乙肝。但是，上述受者的NAs使用時(shí)間目前尚無定論。美國移植學(xué)會(huì)召集多學(xué)科專家小組提出共識(shí)，推薦無乙肝免疫或乙肝疫苗免疫狀態(tài)的肝癌肝移植受者長期服用NAs，但自然免疫狀態(tài)受者可不采取預(yù)防措施。也有研究表明，供者HBcAb狀態(tài)對(duì)肝移植后受者肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并無影響。
肝移植術(shù)后慢性腎損傷并不罕見，部分與圍手術(shù)期急性腎損傷相關(guān)，部分與長期應(yīng)用阿德福韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯等NAs和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）等腎毒性藥物相關(guān)。因此，英國相關(guān)指南推薦，對(duì)于肝移植術(shù)后腎功能不全的受者可增加霉酚酸類藥物劑量，同時(shí)減少CNI劑量，并注意NAs的腎臟安全性。多項(xiàng)研究指出，相比其他NAs，富馬酸丙酚替諾福韋更能有效抑制HBV并保護(hù)腎功能。
中國丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染患者呈增多趨勢(shì)，傳統(tǒng)的干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎（以下簡稱丙肝）應(yīng)答率較低且耐受性較差。隨著直接抗病毒藥物（directacting antivirals，DAAs）的上市，HCV感染的治療取得了重大突破。目前，新一代強(qiáng)效DAAs組合索磷布韋/維帕他韋、索磷布韋/來迪派韋已進(jìn)入國家醫(yī)保藥品目錄。相比干擾素，DAAs持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virologic response，SVR）率高，耐受性好，使得治愈HCV感染成為現(xiàn)實(shí)。對(duì)于HCV RNA陽性的移植等待期肝癌患者，移植前抗病毒治療是預(yù)防肝移植后丙肝復(fù)發(fā)的最好方法，建議根據(jù)肝功能、腎功能、HCV RNA水平及基因型選擇合適的DAAs。術(shù)前經(jīng)抗病毒治療HCV RNA轉(zhuǎn)陰的受者，術(shù)后無需預(yù)防性抗病毒治療。但對(duì)于術(shù)前未接受足療程抗病毒治療的HCV RNA陽性受者，以及移植后出現(xiàn)丙肝復(fù)發(fā)者，術(shù)后均應(yīng)采用DAAs治療，以期獲得SVR，并降低肝癌復(fù)發(fā)率，治療時(shí)機(jī)建議在肝移植術(shù)后3~6個(gè)月開始。
5 肝癌肝移植受者免疫抑制劑應(yīng)用（表5）
CNI的應(yīng)用是肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于肝癌肝移植受者，腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與其侵襲性及機(jī)體的免疫功能有關(guān)，受者處于強(qiáng)免疫抑制狀態(tài)時(shí)其免疫監(jiān)視系統(tǒng)受到破壞，促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，而免疫抑制強(qiáng)度不足則容易誘發(fā)排斥反應(yīng)。如何維持這一平衡，目前尚無統(tǒng)一的臨床方案和監(jiān)測(cè)手段。肝癌肝移植受者目前尚不建議免疫抑制劑的全線撤除，但主張個(gè)體化的低劑量免疫抑制方案。近年來，包括糖皮質(zhì)激素早期撤除、無糖皮質(zhì)激素及使用具有腫瘤抑制作用的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑（西羅莫司和依維莫司為代表）的免疫抑制方案日趨增多。目前臨床上主要的免疫抑制方案為：（1）CNI+霉酚酸類藥物+糖皮質(zhì)激素；（2）白介素-2受體阻滯劑+西羅莫司+霉酚酸類藥物+糖皮質(zhì)激素；（3）白介素-2受體阻滯劑+霉酚酸類藥物+他克莫司/西羅莫司。對(duì)于糖皮質(zhì)激素早期撤除或無糖皮質(zhì)激素方案，建議白介素-2受體阻滯劑免疫誘導(dǎo)治療，并延遲使用CNI和減少其劑量?，F(xiàn)有證據(jù)表明，應(yīng)用mTOR抑制劑的肝癌肝移植受者肝癌復(fù)發(fā)率顯著低于應(yīng)用CNI的受者，其中應(yīng)用基于依維莫司的免疫抑制方案可使肝癌肝移植受者獲得更好的預(yù)后。對(duì)腫瘤侵襲性強(qiáng)、超越移植標(biāo)準(zhǔn)的受者應(yīng)用依維莫司可能獲益更大。一般可在術(shù)后4~6周轉(zhuǎn)換為以mTOR抑制劑為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，并聯(lián)合霉酚酸類藥物或低劑量CNI，該方案也有助于保護(hù)腎功能。對(duì)肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的受者，建議應(yīng)用以mTOR抑制劑為基礎(chǔ)的免疫抑制方案。
6 肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的防治（表6）
肝癌肝移植術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)率達(dá)20.0%~57.8%，合理把握肝癌肝移植指征是降低術(shù)后復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵。即使執(zhí)行最為嚴(yán)格的米蘭標(biāo)準(zhǔn)，肝癌肝移植術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)率也有4.3%，而隨著肝癌肝移植指征的擴(kuò)大，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的增加不可避免。肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的常見部位依次為肺（37.2%~55.7%）、移植肝（37.8%~47.9%）、腹腔（27.3%~37.7%）和骨（22.3%~25.5%）。肝癌復(fù)發(fā)后受者中位生存期僅10.6~12.2個(gè)月，因此復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的防治十分重要。肝癌的形態(tài)學(xué)特征（大小、數(shù)目等）、大血管和微血管侵犯、組織學(xué)分級(jí)以及AFP、異常凝血酶原等腫瘤標(biāo)志物，均可作為預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后的重要指標(biāo)，也是個(gè)體化防治方案的重要參考。肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防策略主要包括免疫抑制方案的調(diào)整和輔助治療。免疫抑制方案的調(diào)整見本指南第5部分。有研究顯示，超標(biāo)準(zhǔn)肝癌肝移植受者采用依維莫司聯(lián)合低劑量他克莫司方案，術(shù)后2年肝癌復(fù)發(fā)率僅為5.9%。目前用于預(yù)防肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的輔助治療包括分子靶向藥物和系統(tǒng)性化療（如奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）等，這些輔助治療均可為部分受者尤其是超標(biāo)準(zhǔn)受者提供一定的生存獲益。新近研究報(bào)道，對(duì)肝癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者移植術(shù)后輔助性應(yīng)用侖伐替尼有助于延長無瘤生存期。肝癌復(fù)發(fā)的早期診斷有利于治療方案的選擇以及治療效果的提高。對(duì)于可切除的復(fù)發(fā)病灶，手術(shù)切除是首選治療方案，術(shù)后3年生存率可達(dá)60%。當(dāng)復(fù)發(fā)病灶難以手術(shù)切除時(shí)，應(yīng)個(gè)體化選擇局部消融、TACE、分子靶向藥物、系統(tǒng)性化療或綜合上述治療方案，以延長受者生存期。有證據(jù)表明，索拉非尼序貫瑞戈非尼全程治療肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)受者，中位生存時(shí)間可達(dá)38.4個(gè)月。免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為目前肝癌治療的有效手段之一，有報(bào)道部分肝移植受者應(yīng)用后發(fā)生嚴(yán)重排斥反應(yīng)，因此對(duì)于肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)者建議謹(jǐn)慎使用；如確需使用，建議密切監(jiān)測(cè)肝功能，并延長免疫抑制劑療程或增加劑量。有研究表明，移植肝PD-L1表達(dá)陰性的受者，應(yīng)用PD-1或PD-L1抗體后排斥反應(yīng)發(fā)生率低。因此，對(duì)其他抗腫瘤方案治療無效的肝癌復(fù)發(fā)者進(jìn)行移植肝PD-L1檢測(cè)，表達(dá)陰性者可應(yīng)用PD-1或PD-L1單抗作為挽救性治療，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)肝功能等變化，警惕急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。此外，對(duì)于肝癌復(fù)發(fā)晚期受者，可考慮減少或停止免疫抑制劑的使用。參考文獻(xiàn)（略）
通信作者：鄭樹森（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科，浙江樹人大學(xué)樹蘭國際醫(yī)學(xué)院附屬樹蘭杭州醫(yī)院肝膽胰外科，Email: zyzss@zju.edu.cn）；徐驍（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院肝膽胰外科, Email: zjxu@zju.edu.cn）
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