如果過量的脂肪累積在我們身體看不見的地方，比如血管里，將會導(dǎo)致一種沉默的疾病---高血脂。這是一種讓人無從察覺、只能通過體檢指標(biāo)識別的疾病，卻可以在幾分鐘內(nèi)帶來永久性的傷痛、乃至死亡的疾病。
■何謂高血脂
高血脂也叫高脂血癥，是由于脂質(zhì)代謝運(yùn)轉(zhuǎn)異常，使血漿中一種或幾種脂類高于正常水平的代謝疾病。血液中脂類物質(zhì)過多，使血液粘稠度增高，脂類在血管壁內(nèi)膜沉積，逐漸形成小“斑塊”，醫(yī)學(xué)上通常稱為“動脈粥樣硬化”。這些“斑塊”增多、增大，會逐漸堵塞血管，使血流變慢甚至中斷，根據(jù)發(fā)生部位的不同可引起冠心病、腦中風(fēng)、腎動脈硬化等，高血脂是脂肪肝的主要原因，還可誘發(fā)膽結(jié)石、胰腺炎、男性性功能障礙、老年癡呆等疾病。
該病對身體的損害是隱匿、逐漸、進(jìn)行性和全身性的。它的直接損害是加速全身動脈粥樣硬化，因為全身的重要器官都要依靠動脈供血、供氧，一旦動脈被粥樣斑塊堵塞，就會導(dǎo)致嚴(yán)重后果。動脈硬化引起的腎功能衰竭等，都與高血脂癥密切相關(guān)。大量資料表明，高血脂癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死獨立而重要的危險因素。
血脂是血清中膽固醇、甘油三酯和類脂（如磷脂）等的總稱，與臨床密切相關(guān)的血脂主要是膽固醇和甘油三酯。血脂不溶于水，必須與特殊的蛋白質(zhì)即載脂蛋白（Apo）結(jié)合形成脂蛋白才能溶于血液，被運(yùn)輸?shù)浇M織迚行代謝。常見脂蛋白有乳糜蛋白（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）和脂蛋白a等。臨床上血脂檢測的基本項目是總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等。
雖然高血脂引起的動脈粥樣硬化會導(dǎo)致多種嚴(yán)重并發(fā)癥，但由于其發(fā)生和發(fā)展是一個緩慢漸進(jìn)的過程，通常情況下多數(shù)患者并無明顯癥狀和異常體征，不少人是由于其它原因進(jìn)行生化檢查時才發(fā)現(xiàn)血漿脂蛋白水平升高。中國成人血脂異常的患病率高，知曉率、治療率和控制率非常低，尤其是低齡、農(nóng)村和西部地區(qū)人群。
按病因，高脂血癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性與先天性和遺傳有關(guān)，主要是由于基因缺陷，導(dǎo)致參與脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的受體、酶或載脂蛋白異常。繼發(fā)性多發(fā)生于代謝性紊亂疾?。ㄌ悄虿 ⒏哐獕?、黏液性水腫、甲狀腺功能低下、肥胖、肝腎疾病、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)），或與其他因素如年齡、性別、季節(jié)、飲酒、吸煙、飲食、體力活動、精神緊張、情緒活動等有關(guān)。
■上市藥物
藥物發(fā)展現(xiàn)狀
目前降血脂藥物品種繁多，臨床上可大致分為6類，分別是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑、化濁降脂劑、貝特類、抗氧化多烯脂肪酸類、煙酸及其衍生物和其他類降血脂藥。(HMG-CoA)還原酶抑制劑又稱為他汀。
大量臨床研究反復(fù)證實，無論采取何種藥物或措施，只要能使血液中的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平下降，就可穩(wěn)定、延緩或消退動脈粥樣硬化病變，并能顯著減少動脈硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的發(fā)生率、致殘率和死亡率。國內(nèi)外血脂異常防治指南均強(qiáng)調(diào)，LDL-C在動脈硬化性心血管疾?。ˋSCVD）發(fā)病中起著核心作用，推薦以LDL-C為首要干預(yù)靶點。由于他汀類藥物能夠針對性地減少膽固醇的生成，多項大規(guī)模臨床試驗結(jié)果一致顯示，他汀類藥物在ASCVD一級和二級預(yù)防中均能顯著降低心血管事件危險，因此，他汀類已成為防止這類疾病最為重要的藥物。
2016年全國降血脂用藥總規(guī)模185億（醫(yī)院和零售藥店），較2015年同比上漲11.4%，年增幅連續(xù)三年超過8.0%。隨著我國老年人比例升高，降血脂用藥市場規(guī)模未來幾年仍將維持較高增長態(tài)勢。
據(jù)統(tǒng)計，他汀類產(chǎn)品以157億元占據(jù)降血脂市場85.4%的份額，遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先其他品類。排名第二位的化濁降脂劑占比僅6.6%。各類降血脂藥物市場份額：
降血脂藥前十產(chǎn)品信息：
目前臨床應(yīng)用和處在研發(fā)階段的降脂西藥，按降脂機(jī)理和化學(xué)結(jié)構(gòu)又可分為他汀類，煙酸類，貝特類，膽酸鰲合劑類，多烯類以及新型降脂藥和各種復(fù)方制劑。
他汀類
該類藥物選擇性抑制3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA），使肝臟內(nèi)的膽固醇合成受阻，引起細(xì)胞內(nèi)膽固醇減少，反饋性調(diào)節(jié)細(xì)胞表面低密度脂蛋白（LDL-C）的活性，促進(jìn)血漿中LDL-C的清除，降低血漿LDL的濃度。膽固醇是合成極低密度脂蛋白（VLDL）的必須原料，他汀類藥物通過降低膽固醇的含量、減少肝臟中VLDL的合成、增加其分解，進(jìn)而降低VLDL，而VLDL既是LDL-C的前體物質(zhì)，又為轉(zhuǎn)運(yùn)甘油三酯（TG）所必須，因此他汀類藥物能使TG、VLDL、LDL-C的水平降低。他汀類還能改善血管內(nèi)皮功能，直接抑制血管內(nèi)膜和平滑肌細(xì)胞的增值，改變血液流變學(xué)特性，改善血管擴(kuò)張力，改善心肌灌注和凝血功能，這是其改善甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化等心腦血管性疾病的重要機(jī)制。他汀類還能使載脂蛋白B100（apoB100）顯著下降，高密度脂蛋白（HDL-C）升高。
他汀類藥物具有選擇性好、療效高、副作用少的特點，可明顯降低由高膽固醇血癥引起的動脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)病率和死亡率，是目前治療高膽固醇血癥的主導(dǎo)藥物。
根據(jù)結(jié)極改造的先后順序，他汀類可以劃分為三代。第一代包括洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀，第二代包括氟伐他汀，第三代包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。
從品種占比看，阿托伐他汀份額呈緩慢下滑趨勢，由2012年的58.04%下降到2017H1的54.81%。瑞舒伐他汀和匹伐他汀仹額提升較快，由2012年的18.83%和0.70%提升到2017H1的27.21%和5.00%。第三代他汀三強(qiáng)爭霸雛形已現(xiàn)。
膽固醇吸收抑制劑
腸粘膜吸收膽固醇的過程非常復(fù)雜，其中一種特殊轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Niemann-Pick C1 Like 1,NPC1L1)起到至關(guān)重要的作用。膽固醇吸收抑制劑可選擇性抑制NPC1L1的活性，從而有效減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。當(dāng)肝臟細(xì)胞內(nèi)膽固醇儲量降低，反饋性上調(diào)肝細(xì)胞表面LDL受體，加速體循環(huán)中的LDL的清除，從而進(jìn)一步使血液中膽固醇水平降低。此環(huán)節(jié)與他汀類藥物的作用機(jī)制殊途同歸。
依折麥布是目前已經(jīng)上市的唯一一種選擇性膽固醇吸收抑制劑，研究顯示，該藥能夠使小腸吸收膽固醇量降低50%以上。與作用于膽固醇合成的他汀類藥物不同，依折麥布作用于膽固醇吸收環(huán)節(jié)，因此二者存在協(xié)同增效的作用。
貝特類
是降低甘油三脂（TG）水平最有效的藥物，對低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）療效差。其機(jī)理為激活核膜上過氧化酶體激活型增值型受體（PPAR），增加脂蛋白脂酶（LPL）、載脂蛋白A1、A2及LPL的基因表達(dá)，減少apoC3基因表達(dá)，增加血中apoA1、apoA2、HDL-C、LDL-C的濃度，減少apoC3濃度，使血中VLDL加速降解，降低血漿中TG水平。貝特類藥物還能減少肝臟中VLDL的合成與分泌，有效降低空腹TG水平；貝特類還能通過抑制凝血、促進(jìn)纖溶、影響導(dǎo)致動脈粥樣硬化的因子產(chǎn)生等非脂蛋白途徑，來發(fā)揮其抗動脈粥樣硬化作用。
常用的藥物有:吉非羅齊（Gemfibrozi），降TG療效確切，升高HDL-C強(qiáng)于他汀類，適用于原發(fā)型高脂血癥。非諾貝特（Fenofibrate），有較強(qiáng)的調(diào)整血脂作用，可明顯降低甘油三酯(TG)、血清總膽固醇（TC）、LDL-C、apoB100的作用。
煙酸類
煙酸類是最早應(yīng)用的降脂藥，屬B族維生素類，能抑制環(huán)磷腺苷（cAMP）的形成和脂肪組織分解，使血中游離脂肪酸和甘油含量減少，并抑制腸道吸收游離脂肪酸，從而降低血清中TG的含量；抑制肝臟合成極低密度脂蛋白（VLDL），并使VLDL釋放減少，增加膽固醇的腸道排泄，降低血清中LDL濃度。此外，還可使HDL-C分解減少，使其濃度增加。
目前常用的藥物有:煙酸、煙酸維E酯、煙酸肌醇酯、阿昔莫司（Acipimox，樂脂平）。上述藥物在治療劑量下不但降低TG、LDL-C的濃度，還能明顯升高HDL-C的濃度，尤其是阿昔莫司，是一種降脂新藥，可降低TC、TG，升高HDL-C，并以原型排出，不引起游離脂肪酸反跳和胰島素抵抗，不引起血尿酸增高，副作用少，適用于各種高脂血癥、糖尿病和痛風(fēng)患者的治療。
膽酸鰲合劑類
主要為陰離子結(jié)合樹脂，其既能增加膽固醇的轉(zhuǎn)化，又能提高膽固醇合成酶的活性。在腸道內(nèi)與膽酸不可逆結(jié)合，使膽酸在腸道內(nèi)吸收減少，膽酸排除增加，促使膽酸合成增加，肝細(xì)胞消耗膽固醇增加；使血液中LDL和TC含量減少；通過腸道中HDL-C的合成增加HDL-C的水平。該類藥物是公認(rèn)的降低TC有效藥，但不良反應(yīng)多。
目前臨床主要有降脂葡胺（polidexide），考來烯胺（Dholestyramine），考來替泊（Colestpol），地委烯胺（Divistyramine）以及最新上市的鹽酸考來維侖（Colesevelam，hydrochloride）。考來烯胺和考來替泊與地高辛、華法令、他汀類、貝特類相互作用，干擾脂溶性維生素的吸收，降低其它藥物的吸收和生物利用度，故聯(lián)合應(yīng)用要注意。
多烯類
為多不飽和脂肪酸，降脂機(jī)制是與總膽固醇（TC）結(jié)合為酯，促進(jìn)其降解為膽汁酸隨膽汁排出，使血中TC、TG濃度下降，對HDL-C、LDL-C的水平影響小，主要用于治療高甘油三脂癥。多烯類降脂藥根據(jù)成分分為兩大類:一是N-6脂肪酸族，以亞油酸為主，降脂作用弱，適用于輕度高脂血癥，復(fù)方制劑有益壽寧、月見草丸、多烯康丸等；第二類是以亞麻油酸為主的魚油類制劑，稱為N-3脂肪酸族，降脂作用較前者強(qiáng)，主要有二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。
■重點關(guān)注藥物
他汀類口服劑同時具有價格、服藥方便、副作用小和用藥習(xí)慣性等多種優(yōu)勢，在中國，他汀類藥物也是降血脂市場上的主要品種，代表性藥物有：普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀等。其中阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀為第三代。
匹伐他汀
第三代他汀中，阿托伐他汀的原研是輝瑞的“立普妥”；瑞舒伐他汀原研是阿斯利康的“可定”。匹伐他汀由日產(chǎn)化學(xué)和興和制藥聯(lián)合開發(fā)，最早于2003年在日本上市，2009年獲FDA批準(zhǔn)上市。
匹伐他汀是一個潛在的“超級他汀”，從研發(fā)角度，它是他汀類藥物當(dāng)中接近“Best-in-class”類的藥物，其低劑量降LDL-C療效與十倍劑量的阿托伐他汀相似，且對糖尿病合并高膽固醇血癥的患者更為有效，與辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀相比，雖然都能劑量依賴性的降低TC，但本品效果最好。藥代動力學(xué)方面，匹伐他汀在生物利用度、半衰期、肝腎代謝以及Tmax等方面均優(yōu)于其他他汀類藥物。匹伐他汀與前兩大超級他汀相比，在用藥劑量和糖代謝方面優(yōu)勢明顯，是目前唯一未見增加新發(fā)糖尿病的他汀類藥物，因此目標(biāo)人群多了高血脂并發(fā)糖尿病患者。
在國內(nèi)，日本興和的產(chǎn)品“力清之”于2008年獲得進(jìn)口藥品注冊證。華潤雙鶴“冠爽”為首仿藥，幾乎與原研同一時間上市。目前除原研和華潤雙鶴外，匹伐他汀制劑生產(chǎn)企業(yè)還包括山東齊都、江蘇萬邦、京新藥業(yè)三家，且上述企業(yè)均擁有原料藥批文。
國內(nèi)匹伐他汀銷量近幾年呈現(xiàn)爆發(fā)性增長態(tài)勢，4年復(fù)合增速為36%，市場份額從2011年0.29%提升至2015年4.05%。
目前國內(nèi)匹伐他汀市場格局相對良好，只有5家企業(yè)在售，當(dāng)下主要是$華潤雙鶴(SH600062)$ 和原研廠家興和制藥為主。由于華潤雙鶴的“冠爽”上市較早，原研興和的“力清之”市占率快速下降，由2012年的55.31%下降到2017H1的18.52%，而華潤雙鶴則從43.74%大幅提升到69.66%，排名第三的江蘇萬邦市占率也實現(xiàn)快速上升，由2012年的0.95%到2017H1的10.07%。
華潤雙鶴2013年拿到仿制藥批件，其分散片劑型是國內(nèi)獨家劑型，2015年形成一定規(guī)模銷售，隨著招標(biāo)工作的推進(jìn)，終端市場將進(jìn)一步擴(kuò)大。華潤雙鶴匹伐他汀將受益于整個匹伐他汀產(chǎn)品行業(yè)份額的爆發(fā)性增長，同時配合銷售推動，有望成為類似于瑞舒伐他汀的主力品種，未來市場空間在5億以上。
PSCK9單抗抑制劑
PCSK9(前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9)誕生于肝細(xì)胞中，以不活化的形式存在，一旦釋放到血液中就可以與LDL受體結(jié)合，透過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入肝細(xì)胞后降解。肝細(xì)胞表面的LDL受體就會減少，過多的LDL沒有辦法與LDL受體結(jié)合，血脂肪當(dāng)然低不下來。PCSK9單抗抑制劑通過減少LDL受體被回收從而達(dá)到更多LDL被清除的目的。約可降低40-60%的膽固醇。
PCSK9單抗抑制劑為對抗LDL-C提供了一種全新的治療模式。從現(xiàn)有降脂類藥物的功效來看，PCSK9單抗抑制劑是他汀類藥物之后最有前景的降脂類藥物，與他汀類降脂藥物相比，PCSK9單抗抑制劑擁有更加強(qiáng)效的降脂效率以及更加明顯的安全性優(yōu)勢。這類藥物也因此被視為繼他汀類之后降脂藥物領(lǐng)域的最大進(jìn)步，業(yè)界對這類藥物的表現(xiàn)寄予了厚望。目前全球已有兩款PCSK9單抗上市，除了安進(jìn)的依洛尤（Evolocumab）單抗之外，還有Alirocumab（Praluent），該藥物是一種全人源IgG1型單克隆抗體，由賽諾菲和再生元聯(lián)合開發(fā)，于2015年7月獲得FDA批準(zhǔn)上市。據(jù)IMS數(shù)據(jù)，20%的美國血脂異?；颊卟辉偈褂盟≈委煟@一目標(biāo)市場空間被寄予厚望，讓其在上市之初就被譽(yù)為下一個重磅炸彈的產(chǎn)生，銷售預(yù)計年均達(dá)30億美元。
2017年Evolocumab的銷售額為3.19億美元，Alirocumab的銷售額僅僅為1.95億美元。作為被寄予了厚望的潛在重磅炸彈級藥物，這種市場表現(xiàn)與預(yù)期相差甚遠(yuǎn)。從目前的結(jié)果來看，這兩款明星藥物銷售額遠(yuǎn)不及預(yù)期的主要原因之一在于PCSK9單抗的價格，粗略估計，患者使用PCSK9單抗的年度費(fèi)用是他汀類藥物的350倍，昂貴的價格阻礙了這類藥物的市場增長。
在國內(nèi)PCSK9單抗抑制劑類的新藥開發(fā)競賽中，處于第一梯隊的本土制藥企業(yè)有4家，分別為君實生物、信達(dá)生物、康融東方以及恒瑞醫(yī)藥。其中，君實生物JS002注射液、信達(dá)生物IBI-306注射液、康融東方AK102注射液均處于Ⅰ期臨床試驗階段，恒瑞醫(yī)藥SHR1209注射液的臨床注冊申請于2018年7月月獲得批準(zhǔn)。
除了上述四家制藥公司的在研產(chǎn)品之外，加入PCSK9單抗新藥開發(fā)的本土制藥企業(yè)還包括了上海嘉和生物、北京天廣實、北京智仁美博等。
■結(jié)語
降血脂類藥物當(dāng)前重點關(guān)注第三代他汀，尤其是匹伐他汀的增長潛力。此外阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的原研產(chǎn)品仍占據(jù)70%左右的較高比例，因此國內(nèi)藥企的進(jìn)口替代仍有較大空間。后續(xù)持續(xù)關(guān)注PCSK9單抗抑制劑國內(nèi)企業(yè)的研發(fā)進(jìn)展。聯(lián)系客服
