中文字幕理论片,69视频免费在线观看,亚洲成人app,国产1级毛片,刘涛最大尺度戏视频,欧美亚洲美女视频,2021韩国美女仙女屋vip视频

“我的經(jīng)歷讓我對麻醉師的日常工作產(chǎn)生了一種新的敬畏感。在沒有真正了解其原理的情況下，他們每年引導(dǎo)數(shù)億患者盡可能地接近虛無的邊緣而不會死亡。然后，他們又把患者安全地帶回了家”。

—— Linda Geddes

在人類歷史上，醫(yī)護人員一直在尋找能使病人喪失意識的藥物，以幫助他們在手術(shù)、牙科治療、日常生活中受傷后恢復(fù)或治療戰(zhàn)爭后遺癥時減輕疼痛。

美國伊利諾斯州的Wood圖書館——麻醉學(xué)博物館，以Paul Wood博士命名，他是橫跨19世紀和20世紀的美國麻醉學(xué)元老，博物館記載了從公元前4000年開始，人們?yōu)闇p輕疼痛所做的努力。

天然藥物是最早的化藥類麻醉劑，包括公元前4000年從蘇美爾人的古器物中發(fā)現(xiàn)的罌粟提取物，公元前600年印度使用的大麻，以及1805年Serturner從鴉片中分離得到的化合物嗎啡。

與此同時，研究人員也在探索能夠引起意識喪失的低分子量揮發(fā)性化合物：

16世紀，煉金術(shù)士Paracelsus在動物身上使用乙醚；

醫(yī)生Humphrey Davy則以使用洋地黃提取物治療充血性心力衰竭而聞名，并在1800年提倡使用一氧化二氮（笑氣）；

19世紀50年代，John Snow曾使用氯仿為英國維多利亞女王緩解分娩時的疼痛。

在麻醉學(xué)的編年史上，尤其著名的案例是1846年W.T.G. Morton博士在麻省總醫(yī)院成功將乙醚應(yīng)用于外科手術(shù)中。據(jù)稱，Oliver Wendell Holmes Wr.博士、哈佛醫(yī)學(xué)院院長、著名最高法院法官的父親Oliver Wendell Holmes Sr.向Morton博士建議使用“麻醉”一詞來描述該過程，由此成為近代麻醉學(xué)的開端。

除了天然產(chǎn)物和揮發(fā)性化合物，自1900年代初以來，科學(xué)家們一直致力于合成新的麻醉劑，例如1905年投入使用的普魯卡因，1944年出現(xiàn)的利多卡因，1956年開發(fā)的溴化小分子氟烷作為全身麻醉劑。

然而，20 世紀中葉最主要的合成麻醉劑是由雅培藥物化學(xué)家發(fā)明的硫噴妥鈉，它比乙醚更溫和有效。硫噴妥鈉通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)起到麻醉效果，作為靜脈麻醉劑使用了50多年（1930-1980）。但是，硫噴妥鈉會導(dǎo)致一系列副作用，包括呼吸減慢（呼吸抑制）、心律失常、嗜睡、頭痛、惡心和意識恢復(fù)緩慢。鑒于硫噴妥鈉的副作用，臨床上迫切需要一種能快速起效且更安全的靜脈麻醉劑。

為滿足這一需求，John Baird Glen研發(fā)出丙泊酚，于1980年代后期獲得批準，在過去的30多年里，美國和全球90個國家每年平均有3000萬到5000萬名患者使用過丙泊酚。

Glen最初是英國格拉斯哥大學(xué)的學(xué)者兼實驗動物獸醫(yī)，掌握了各種動物的麻醉技術(shù)，后跳槽至帝國化學(xué)工業(yè)公司（ICI）的制藥部門。當(dāng)時，ICI已經(jīng)開發(fā)了吸入麻醉劑氟烷，因此有了專門用于該治療領(lǐng)域的基礎(chǔ)設(shè)施。Glen憑借自己的動物藥理學(xué)技能，為麻醉劑研發(fā)中新化合物的生物學(xué)評價做出了重要貢獻。

該項目于1973年啟動，在一系列烷基取代的苯酚中，研究人員發(fā)現(xiàn)2，6-二乙基苯酚在動物體內(nèi)具有“催眠”活性，但起效緩慢。Glen翻遍ICI化學(xué)品合集，最終確定了2，6-二異丙氧基化合物，之前對其進行的是抗菌活性分析，丙泊酚由此誕生。

Glen根據(jù)其獸醫(yī)背景優(yōu)化了一系列動物試驗，觀察到丙泊酚具有獨特的“平衡麻醉”，對呼吸和心率的影響最小。它可以重復(fù)給藥、恢復(fù)時間快，在小鼠體內(nèi)沒有累積的“宿醉”效應(yīng)，故可被機體迅速代謝。隨后在動物和人體中進行的藥代動力學(xué)和代謝研究表明，丙泊酚起效迅速，超過99%被肝臟代謝，約50%的藥物會轉(zhuǎn)化為水溶的葡萄糖醛酸結(jié)合物，其余部分被肝臟P450酶氧化，硫酸化為無活性的水溶性代謝物，經(jīng)腎臟排泄。

圖1. 丙泊酚的體內(nèi)代謝^[1]

丙泊酚雖安全有效，但其熔點低，在室溫下呈油狀，幾乎不溶于水，苯酚的pKa約為 11，這意味著在生理pH值下電離的比例低于0.1%，難以通過成鹽改善水溶性，為制劑領(lǐng)域出了一個難題。

20世紀70年代使用聚氧乙烯基蓖麻油對丙泊酚進行制劑，雖然保持了其快速起效和消除的藥代動力學(xué)特性，但Glen及其同事在豬和早期人體試驗中觀察到了過敏反應(yīng)。面對這些困境，ICI管理層希望終止該項目。

然而，Glen認為過敏反應(yīng)僅是由聚氧乙烯基蓖麻油引起的，他始終在堅持尋找更安全、更有效的載體。直到1980年代初，乳化劑的發(fā)展打破了丙泊酚的配方障礙，高速剪切的微乳，液滴粒徑小到足以通過過濾器并去除微生物。

1981年，Glen嘗試了一種含有蛋黃卵磷脂和大豆油作為增溶劑的載體，該配方對豬有效，且沒有出現(xiàn)過敏性副作用。隨后，研究人員對含有1% 丙泊酚、0.005% EDTA、大豆油 （100 mg/mL）、蛋黃卵磷脂 （12.5 mg/mL）和甘油 （22.5 mg/mL）的水包油乳劑（商品名：Diprivan）開展了臨床試驗。

Baker和Naguib指出，大豆油作為溶劑，甘油作為等滲調(diào)節(jié)劑，蛋黃卵磷脂作為乳化劑穩(wěn)定丙泊酚-大豆油液滴。靜脈注射后，丙泊酚從油滴中快速擴散到血液中，然后進入細胞膜，在不到一分鐘的時間內(nèi)與腦內(nèi)神經(jīng)元快速平衡。由于丙泊酚水包油乳液會折射光線并產(chǎn)生乳白色，因此它還有一個獨特的名字——“milk of amnesia”。

可以說，沒有Glen的堅持，ICI便不會開發(fā)丙泊酚。丙泊酚于1987年在英國獲得批準，1989年在美國和其他90多個國家獲得批準，已成為主導(dǎo)和標準的麻醉誘導(dǎo)劑，為全球門診手術(shù)帶來了真正的巨變。

從麻醉劑出現(xiàn)之日起，這些小分子化合物使人類失去意識的能力既非凡又神秘。鑒于丙泊酚化學(xué)結(jié)構(gòu)的簡單性，藥理學(xué)家對其作用機制的早期觀點主要集中在細胞膜功能的破壞上，而并非特定的分子靶點。

然而，隨著藥理學(xué)研究的不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚可增強中樞神經(jīng)抑制性受體γ-氨基丁酸（GABA）受體介導(dǎo)的氯電流，主要通過與GABAA受體的亞單位結(jié)合。

除直接作用外，丙泊酚還可通過GABA增強離子通道活性，使?jié)舛?效應(yīng)曲線左移，從而間接發(fā)揮作用。在濃度較高的情況下，丙泊酚還可直接作用并激活GABAA受體^[2]，但是關(guān)于丙泊酚抑制局部腦區(qū)的活動，以及擾亂各個腦區(qū)功能網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系的途徑還存在諸多未解之處^[3]。

注射用水包油乳劑的上市推動了丙泊酚在麻醉治療領(lǐng)域的應(yīng)用，1999年獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局NMPA批準（商品名：力蒙欣），麻醉師易于通過調(diào)節(jié)劑量以控制麻醉的深度，然而也正是由于其本身為脂質(zhì)乳劑，該制劑的任何物理變化，如脂滴大小的變化，都可能導(dǎo)致藥物的藥理學(xué)性質(zhì)的改變并引起副作用，如肺栓塞。

而由衛(wèi)材株式會社研發(fā)的磷丙泊酚二鈉解決了丙泊酚難溶于水的問題，且已于2021年在中國獲批上市，由宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司負責(zé)銷售。磷丙泊酚二鈉是一種水溶性前體藥物，在制劑過程中可直接使用水做溶劑，因此提高了用藥安全性，進入體內(nèi)后經(jīng)堿性磷酸酶代謝為丙泊酚，進而發(fā)揮作用。

表1. 丙泊酚與磷丙泊酚二鈉研發(fā)階段

在人類醫(yī)藥史上，開發(fā)能夠滿足各類手術(shù)、不同人群的麻醉需求，達到滿意的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和肌松效果的麻醉藥物一直都是研發(fā)的熱點。即便丙泊酚起效迅速、誘導(dǎo)平穩(wěn)、可控性強、作用時間短、蘇醒迅速平穩(wěn)、副作用少，但遺憾的是至今尚無任何一種麻醉藥物能滿足手術(shù)麻醉的所有需求，因此目前臨床上一般使用復(fù)合麻醉，將幾種麻醉藥物或麻醉方法聯(lián)合使用以達到滿意的效果^[4]。