不知從何時(shí)起，醫(yī)患之間達(dá)成了心照不宣的共識(shí)，在使用PD-1/PD-L1藥物之前一定要進(jìn)行PD-L1蛋白表達(dá)檢測(cè)，然而，目前關(guān)于PD-L1表達(dá)的臨床意義，仍存在各方不同的聲音。筆者在查閱了一些資料后，得出了個(gè)小結(jié)論，即PD-L1表達(dá)是PD-1/PD-L1藥物臨床獲益的必要條件，但不是充分條件，需通過結(jié)合其他分子標(biāo)志物進(jìn)行綜合分析，才能得出較為準(zhǔn)確的結(jié)論。
PAST：預(yù)測(cè)療效獲益
仔細(xì)回顧過去的PD-1/PD-L1藥物獲批的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)基本就是必檢項(xiàng)目，根據(jù)目的可分為入組條件和亞組分析兩類。在作為入組標(biāo)準(zhǔn)方面，一個(gè)著名的例子就是帕姆單抗獲批用于非小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗(yàn)Keynote-024[1]，患者的入組標(biāo)準(zhǔn)中有一條就是PD-L1≥50%。在作為亞組分析方面，幾乎所有的PD-1/PD-L1藥物的臨床試驗(yàn)都納入PD-L1表達(dá)檢測(cè)，已知結(jié)果提示在大部分的獲批癌種（黑色素瘤[2],尿路上皮癌[3],頭頸鱗癌 [圖1]等），PD-L1表達(dá)都與客觀緩解率和/或生存時(shí)間呈正相關(guān)。
圖1：PD-L1表達(dá)與頭頸鱗癌免疫治療療效正相關(guān)[4]
Now：可惜不完美
隨著數(shù)據(jù)的不斷積累，人們發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)在臨床應(yīng)用中并不是一個(gè)很完美的標(biāo)志物，主要存在兩個(gè)方面的缺陷：(1) 在某些癌種中，PD-L1的表達(dá)與臨床獲益無關(guān)。 譬如在腎細(xì)胞癌的二線治療研究中，無論P(yáng)D-L1表達(dá)是否大于1%都能從納武單抗的治療中獲得中位OS的有效延長(zhǎng) [圖2]。(2) 在同一癌種中，PD-L1表達(dá)作為診斷標(biāo)志物的預(yù)測(cè)性能仍然欠佳，主要表現(xiàn)為 一部分PD-L1陰性的患者能夠從PD-1/L1藥物中獲益，而另一部分PD-L1陽性患者卻不能獲益[5]。何以產(chǎn)生如此相互矛盾的結(jié)果？可以從分子機(jī)制和檢測(cè)技術(shù)兩個(gè)方向進(jìn)行相關(guān)探究。
圖2：PD-L1表達(dá)與腎細(xì)胞癌免疫治療療效不相關(guān)[6]
在分子機(jī)制方面，腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)情況取決于兩部分，即腫瘤細(xì)胞相關(guān)的基因變異以及浸潤(rùn)T細(xì)胞分泌的干擾素γ [圖3]。前者稱為組成型表達(dá)，表現(xiàn)為腫瘤組織內(nèi)腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)呈均一分布，這部分PD-L1表達(dá)與PD-1/L1藥物的療效相關(guān)性不明確；后者稱為誘導(dǎo)型表達(dá)，表現(xiàn)為腫瘤組織內(nèi)T細(xì)胞富集區(qū)域（尤其是腫瘤浸潤(rùn)邊緣）的腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)較高，這部分的PD-L1表達(dá)被認(rèn)為與PD-1/L1藥物療效密切相關(guān)。目前我們所檢測(cè)的PD-L1表達(dá)，并未就這兩部分進(jìn)行嚴(yán)格區(qū)分，所以造成一部分PD-L1高表達(dá)患者并未從中獲益的假象。
圖3：影響腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)的幾個(gè)因素[7]
在檢測(cè)技術(shù)方面，PD-L1表達(dá)也存在四個(gè)方面的缺陷 [圖4]：(1) 抗體選擇，不同的PD-1/PD-L1藥物選擇不同的檢測(cè)抗體，如帕姆單抗選擇22C3，納武單抗選擇28-8；(2) 閾值確定，不同藥物/不同癌種的閾值都不一致，1%？5%？50%？；(3) 染色系統(tǒng)，目前選擇的全自動(dòng)免疫組化系統(tǒng)分為Dako/羅氏兩大廠家，使得染色系統(tǒng)難以達(dá)成一致；(4) 細(xì)胞類型，除了檢測(cè)腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)，腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá)也與療效相關(guān)，但是如何將兩方面結(jié)果進(jìn)行綜合分析是一個(gè)極大的挑戰(zhàn)。
圖4：PD-L1表達(dá)檢測(cè)存在的四大疑問[8]
Future：解決之道
PD-L1表達(dá)通過一手抓一致性評(píng)價(jià)，一手抓聯(lián)合應(yīng)用，能夠部分解決上面提及的問題，以達(dá)到免疫治療2.0時(shí)代的主題，即精準(zhǔn)與聯(lián)合。在一致性評(píng)價(jià)方面，最近的研究表明在非小細(xì)胞肺癌[9]/黑色素瘤[10]中，28-8與22C3具有良好的一致性，而SP142與這兩個(gè)抗體的一致性較差。隨著更多的一致性評(píng)價(jià)在不同癌種中得到驗(yàn)證，PD-L1檢測(cè)結(jié)果的轉(zhuǎn)換/互認(rèn)將在不久的到來。在分子標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用方面，研究者也做了不同兩兩指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用的嘗試，如PD-L1 腫瘤突變負(fù)荷[11]或者PD-L1 CD8 [圖5] 都能更加有效地挑選出PD-1/PD-L1獲益患者。隨著PD-L1表達(dá)與其他標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用廣泛推廣，未來針對(duì)某一癌種一定能挑選出PD-L1最佳拍檔。
圖5：PD-L1/CD8聯(lián)合指標(biāo)提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性
PD-L1表達(dá)目前雖然不是很完美，但是考慮其對(duì)于PD-1/L1療效預(yù)測(cè)的重要性，PD-L1表達(dá)檢測(cè)仍然是必檢項(xiàng)目；為了達(dá)到療效的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，PD-L1表達(dá)結(jié)果最好與其他指標(biāo)進(jìn)行全方位分析。
譽(yù)衡基因的伙伴們通過文獻(xiàn)知識(shí)庫(kù)梳理，依靠齊全的檢測(cè)平臺(tái)，結(jié)合自有的腫瘤樣本庫(kù)，經(jīng)過研究測(cè)試推出譽(yù)衡基因免疫基線計(jì)劃[圖6]。以期通過與腫瘤領(lǐng)域各位臨床專家/研究者合作，挑選出合適的分子標(biāo)志物組合，使得腫瘤患者獲益達(dá)到最大化。
(1)免疫組化檢測(cè)：PD-L1蛋白表達(dá)以及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)量；
(2)熒光定量PCR檢測(cè)：PD-L1以及CD8A的mRNA表達(dá)；
(3)PCR 毛細(xì)管電泳檢測(cè)：微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）；
(4)二代測(cè)序檢測(cè)：全外顯子檢測(cè)-腫瘤突變負(fù)荷。
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圖6：譽(yù)衡基因—免疫基線計(jì)劃
參考文獻(xiàn)
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8. Hutarew G: PD-L1 testing, fit for routine evaluation? From a pathologist's point of view. Memo 9:201-206, 2016
9. Rimm DL, Han G, Taube JM, et al: A Prospective, Multi-institutional, Pathologist-Based Assessment of 4 Immunohistochemistry Assays for PD-L1 Expression in Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol, 2017
10. Sunshine JC, Nguyen PL, Kaunitz GJ, et al: PD-L1 Expression in Melanoma: A Quantitative Immunohistochemical Antibody Comparison. Clin Cancer Res, 2017
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