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（一）

肺癌是中國(guó)癌癥中的第一殺手，無(wú)論發(fā)病人數(shù)還是死亡人數(shù)都排第一。

但并不是所有的肺癌都一樣。首先早期和晚期是不同的，而即使都是晚期肺癌，它也不是一種病，而是很多種不同疾病的組合。按照顯微鏡下的形態(tài)來(lái)區(qū)分（也叫病理分型），肺癌可以分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，而非小細(xì)胞肺癌又可以進(jìn)一步分為鱗癌，腺癌和大細(xì)胞癌。

肺鱗癌是很常見(jiàn)的一種肺癌亞型，占了所有肺癌的30%左右。同時(shí)，它也是一種非常特別的亞型。

• 它和吸煙密切相關(guān)，90%以上的鱗癌患者都是吸煙者（不吸煙的以腺癌為主）。

  
  

• 它突變基因中TP53、FGFR、DDR2較多，而很少有EGFR或ALK突變，因此腺癌治療中主流的EGFR和ALK靶向藥物對(duì)它基本無(wú)效，以往幾乎只有化療這個(gè)選擇。

所以，我一直呼吁大家戒煙。因?yàn)樗粌H會(huì)導(dǎo)致肺癌，而且還經(jīng)常導(dǎo)致一種不太好治療的肺癌。

但三十年河?xùn)|，三十年河西。

雖然肺鱗癌從靶向藥受益不大，但隨著腫瘤免疫治療，尤其是PD1抑制劑藥物的橫空出世，肺鱗癌卻成為了整體響應(yīng)最好的肺癌亞型之一！

今天我們就一起看看肺鱗癌的免疫治療數(shù)據(jù)，以及為啥它對(duì)免疫治療響應(yīng)比較好。

（圖：顯微鏡下的肺鱗癌）

（二）

大家如果去看有關(guān)肺癌的免疫治療臨床試驗(yàn)，就會(huì)發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是O藥還是K藥，鱗癌經(jīng)常被單獨(dú)拿來(lái)研究。

比如，2015年的一篇經(jīng)典《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》文章就公布了O藥（Nivolumab，中文名歐狄沃）針對(duì)肺鱗癌的二線治療結(jié)果。

在已經(jīng)對(duì)一線化療耐藥的肺鱗癌患者中，使用O藥的效果顯著優(yōu)于二線化療，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了41%。最重要的指標(biāo)，是生存期的區(qū)別。中位生存期，O藥是9.2個(gè)月，化療是6個(gè)月。在一年的時(shí)候，O藥組有42%的患者還活著，而化療組只剩下了24%。

這些數(shù)據(jù)都毫無(wú)爭(zhēng)議地證明了，免疫療法對(duì)肺鱗癌有效，而且確實(shí)能延長(zhǎng)患者壽命。

這文章中還有個(gè)數(shù)據(jù)值得關(guān)注，就是在針對(duì)肺鱗癌的治療中，似乎無(wú)論P(yáng)D-L1蛋白表達(dá)量如何，患者都可以明顯受益。這和其它肺癌類型，尤其是腺癌看起來(lái)不太一樣。

從下圖可以看出，無(wú)論用1%，5%還是10%作為分界線，各個(gè)亞組的鱗癌患者都是受益的。

無(wú)獨(dú)有偶，今年公布的K藥和化療組合一線治療肺鱗癌的結(jié)果也是陽(yáng)性的。

而且仔細(xì)分析后，也同樣發(fā)現(xiàn)無(wú)論癌細(xì)胞是否表達(dá)PD-L1，免疫療法都是有效的。

（三）

問(wèn)題來(lái)了，為什么PD1類免疫治療對(duì)肺鱗癌的效果好呢？

最主要的原因之一，就是前面講的：90%的肺鱗癌都是抽煙的產(chǎn)物！

是的，雖然我不想鼓勵(lì)大家抽煙，但抽煙導(dǎo)致的非小細(xì)胞肺癌，確實(shí)更有可能從免疫治療中獲益。

為什么呢？

吸煙肺癌患者對(duì)免疫療法響應(yīng)比較好，和他們對(duì)靶向藥物響應(yīng)不好的本質(zhì)原因其實(shí)一樣，那就是：抽煙導(dǎo)致的肺癌基因（DNA）突變多，比較混亂！

無(wú)論是否吸煙，肺癌都是基因突變和免疫逃逸的產(chǎn)物。隨著基因測(cè)序的普及，科學(xué)家第一次系統(tǒng)性地對(duì)比了吸煙和不吸煙肺癌的DNA，發(fā)現(xiàn)了令人震驚的結(jié)論：

雖然癌癥表面看起來(lái)相似，但吸煙者肺癌中基因突變的數(shù)目是不吸煙者中的10倍還多！不吸煙或偶爾吸煙者的肺癌基因平均突變數(shù)是18，最多的一個(gè)也僅是22個(gè)，而長(zhǎng)期吸煙者的平均基因突變數(shù)是209，最多的一個(gè)吸煙病人高達(dá)1363！

吸煙者肺癌之所以突變多，有兩個(gè)主要原因：

第一，煙霧中含有超過(guò)50種強(qiáng)致癌物質(zhì)，能直接誘導(dǎo)基因突變。

第二，煙霧對(duì)肺部的損傷很大，會(huì)導(dǎo)致組織壞死，人體本身的能力會(huì)努力去修復(fù)這樣的組織，主要辦法就是誘導(dǎo)干細(xì)胞生長(zhǎng)分裂，產(chǎn)生新細(xì)胞來(lái)彌補(bǔ)壞死組織，長(zhǎng)期吸煙就會(huì)產(chǎn)生反復(fù)的“破壞-修復(fù)-破壞-修復(fù)”。任何一次干細(xì)胞的生長(zhǎng)分裂都有產(chǎn)生突變的可能性，因此這種長(zhǎng)期的破壞-修復(fù)循環(huán)會(huì)積累大量的基因突變。

很多事情都是雙刃劍！基因突變多的腫瘤在面對(duì)不同類型藥物的時(shí)候，出現(xiàn)了截然不同的反應(yīng)：

• 對(duì)直接殺傷癌細(xì)胞的藥物，比如化療和靶向藥物，容易出現(xiàn)耐藥。因?yàn)槟[瘤細(xì)胞基因突變?cè)蕉?，越容易進(jìn)化出抗藥性！

  
  

• 對(duì)激活免疫系統(tǒng)的藥物，比如PD1抑制劑，響應(yīng)可能更好。因?yàn)槟[瘤細(xì)胞基因突變?cè)蕉?，長(zhǎng)得和正常細(xì)胞差別越大，越容易被激活的免疫細(xì)胞識(shí)別！

這并不是理論，2014年底，幾乎同時(shí)，3篇《自然》，1篇《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的頂級(jí)研究文章發(fā)表，從不同角度證明了PD1免疫療法對(duì)突變基因數(shù)量多的癌癥效果更好！

（圖：兩個(gè)免疫細(xì)胞正在攻擊癌細(xì)胞）

（四）

看到這里，或許有人忍不住會(huì)問(wèn)：“一位不吸煙的肺癌患者，能否立刻開(kāi)始吸煙，提高基因突變數(shù)量，從而增加免疫治療起效的可能性？”

這是一個(gè)很有趣的問(wèn)題，答案是：千萬(wàn)別！

第一，除了癌癥，吸煙可能對(duì)患者和身邊家人帶來(lái)的各種健康危害，比如肺部疾病，心血管疾病等。

第二，吸煙導(dǎo)致肺癌的基因突變多，并不是短期產(chǎn)生的，而是多年積累，緩慢進(jìn)化出來(lái)的，所以臨時(shí)抱佛腳抽煙，是無(wú)法“制造”出高突變的肺癌的。

第三，過(guò)往大量數(shù)據(jù)顯示，吸煙癌癥患者更容易復(fù)發(fā)，治療更容易出現(xiàn)各種副作用并發(fā)癥。

毫無(wú)疑問(wèn)，免疫治療是送給吸煙肺癌患者的禮物，讓這些以往治療效果很差的人有了新的希望。但如果以往不吸煙，即使不幸得了肺癌，也千萬(wàn)不要開(kāi)始，因?yàn)椴](méi)有證據(jù)顯示有任何好處。

科學(xué)在快速進(jìn)步，希望越來(lái)越多肺癌能成為慢性病。

致敬生命！