今天是2017年7月13日
農(nóng)歷六月十九
醫(yī)麥客：CAR-T離上市只有一步了
2017年7月13日/醫(yī)麥客 eMedClub/--美國(guó)時(shí)間7月12日，FDA腫瘤藥物專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì)（ODAC）就諾華CAR-T產(chǎn)品Tisagenlecleucel（CTL-019）的BLA申請(qǐng)資料進(jìn)行了討論和投票表決，最終以10：0一邊倒的投票結(jié)果，一致建議批準(zhǔn)諾華公司的CAR-T新藥CTL019的生物制劑許可申請(qǐng)（BLA），用于治療患有晚期白血病的兒童和年輕成人患者。
perfect（圖片來(lái)源 giphy.com）
完美?。?！
這意味著，諾華的CAR-T療法可能會(huì)在10月初前獲得批準(zhǔn)上市。賓夕法尼亞州科學(xué)家、CAR-T療法的先驅(qū)Carl June教授說(shuō)，這將打開(kāi)免疫療法的最新篇章—“真正的活性藥物”。
今天，對(duì)于Emily也是一個(gè)具有特別意義的日子，作為世界上首例接受CAR-T免疫治療的 Whitehead也健康的生活了5年了，在這個(gè)能夠決定CAR-T是否能夠上市的關(guān)鍵時(shí)刻，Emily的一家人都來(lái)到了FDA的評(píng)審現(xiàn)場(chǎng)。
Emily的父親在會(huì)上發(fā)言（圖片來(lái)源 醫(yī)藥魔方）
Emily的一家人接受采訪（圖片來(lái)源 醫(yī)藥魔方）
2012年4月，年輕的女孩Emily在經(jīng)歷過(guò)急性淋巴性白血病兩次復(fù)發(fā)后，命懸一線。但她的父母并沒(méi)有放棄，他們找到了費(fèi)城兒童醫(yī)院，加入了諾華的一個(gè)I期臨床項(xiàng)目（CTL019），并成為第一個(gè)細(xì)胞免疫療法治愈的兒童白血病患兒。
從絕望到希望，在接受了CAR-T細(xì)胞治療之后，Emily重獲新生。細(xì)胞治療這個(gè)全新的領(lǐng)域，一時(shí)間也成為了人類(lèi)攻克疾病的關(guān)注重點(diǎn)。但在一大波熱情涌來(lái)的時(shí)候，CAR-T療法所面臨著一個(gè)巨大的臨床風(fēng)險(xiǎn)，我們也需要了解。細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），俗稱(chēng)為細(xì)胞因子風(fēng)暴。因?yàn)門(mén)細(xì)胞在殺死比如細(xì)菌病毒等其它細(xì)胞時(shí)會(huì)釋放很多細(xì)胞因子，激活更多的免疫細(xì)胞來(lái)一起對(duì)抗這些病原體，這在臨床上也就是炎癥反應(yīng)。
Emily的故事
中文字幕 Angela Liu 菠蘿 陳必然
版權(quán)歸 Cancer Research Institute 所有
由于CAR-T殺癌細(xì)胞實(shí)在是太快太有效了，于是在瞬間在局部產(chǎn)生超大量的細(xì)胞因子，引起驚人的免疫反應(yīng)。
在Emily在治療過(guò)程中，當(dāng)然也不可避免的經(jīng)歷了這種可怕的副作用。費(fèi)城醫(yī)院的Stephan Grupp醫(yī)生和他的同事在5年前就親眼目睹了這一幕。細(xì)胞在注射到體內(nèi)后，Emily迅速發(fā)燒，血壓驟降，重度昏迷，在重癥監(jiān)護(hù)室里靠呼吸機(jī)熬過(guò)了兩周。
當(dāng)時(shí)醫(yī)生們已經(jīng)覺(jué)得Emily不可能活下來(lái)了，直到有一天，Grupp拿到的檢測(cè)報(bào)告顯示，Emily體內(nèi)的IL-6蛋白激增，這表明她的免疫系統(tǒng)正在不斷攻擊自身!所以醫(yī)生決定給Emily使用tocilizumab（免疫抑制藥物）來(lái)阻止這種自身攻擊。另人驚訝給藥后幾小時(shí)內(nèi)，艾米麗的情況立即變好。第二天她醒過(guò)來(lái)時(shí)，正好是七歲生日。進(jìn)一步檢測(cè)結(jié)果顯示，她體內(nèi)的癌細(xì)胞完全消失了。
奧巴馬在白宮接見(jiàn)Emily（圖片來(lái)源 emilywhiteheadfoundation.org）
在Emily 10歲的時(shí)候，更是搖身一變成了美國(guó)社交圈的“名媛”，被奧巴馬在白宮接見(jiàn)，在Facebook共同創(chuàng)始人兼第一任總裁Sean Parker向癌癥中心捐贈(zèng)免疫治療研究資金的慶功會(huì)上，與Lady Gaga和Katy Perry共舞。
醫(yī)院護(hù)士曾對(duì)參與治療的Bruce L. Levine說(shuō)，在所有的ICU病房里，她從來(lái)沒(méi)見(jiàn)過(guò)任何一個(gè)像Emily一樣病得如此嚴(yán)重，卻又恢復(fù)得如此之快的病人。
左二 Bruce L. Levine，左三 Carl June（圖片來(lái)源 wesley mann）
Bruce L. Levine表示，CAR-T技術(shù)在治療白血病上是有效果的，其團(tuán)隊(duì)之前觀測(cè)到經(jīng)過(guò)改造的T細(xì)胞回輸給患者后，產(chǎn)生作用的患者比例達(dá)到93%，一年及以后，這些回輸?shù)腡細(xì)胞仍然有效作用的患者比例達(dá)到了78%的高治愈率。但這種療法是一項(xiàng)相當(dāng)危險(xiǎn)的技術(shù)，它的難點(diǎn)并不在前期的細(xì)胞治療，而在后期的副作用處理及質(zhì)量控制，而如何對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因?qū)用娴母脑爝M(jìn)而提升其殺滅癌細(xì)胞的能力，也是整個(gè)技術(shù)的難點(diǎn)之一。
所以FDA腫瘤藥物專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì)（ODAC）也表示此次關(guān)于諾華的CAR-T療法CTL019 的評(píng)審，重點(diǎn)內(nèi)容并不是CTL019的有效性，而是其安全性。
藥物安全性問(wèn)題
FDA專(zhuān)家委員會(huì)指出，諾華公司研發(fā)的CAR-T藥物存在短期和長(zhǎng)期安全性問(wèn)題，包括服藥后可能發(fā)生的細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和嗜血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH)，以及潛在的致命感染。在該藥物的II期試驗(yàn)中，32名受試者發(fā)生了3級(jí)或4級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征(47%)中。但幸運(yùn)的是，并沒(méi)有受試者因此死亡。
其中CTL019（tisagenlecleucel）的長(zhǎng)期安全性問(wèn)題，包括導(dǎo)致復(fù)制型逆轉(zhuǎn)錄病毒(RCR)以及插入誘變引起新的惡性腫瘤(遺傳毒性)的可能?？紤]到這一點(diǎn)，為了解決潛在的安全問(wèn)題，專(zhuān)家委員會(huì)認(rèn)為上市后可能需要進(jìn)行長(zhǎng)期的藥物安全監(jiān)控。
基于會(huì)上提出來(lái)的安全性問(wèn)題，F(xiàn)DA委員會(huì)總結(jié)了兩個(gè)安全要點(diǎn)：
上市后考慮短期毒性風(fēng)險(xiǎn)緩解，特別是CRS
對(duì)潛在發(fā)生插入誘變和繼發(fā)性惡性腫瘤相關(guān)的預(yù)期安全性問(wèn)題進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪
除了安全性問(wèn)題，CAR-T作為一種新興的腫瘤治療方法，當(dāng)然也不存在任何的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)。所以關(guān)于生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)如何界定也是一個(gè)問(wèn)題？
生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)如何界定
此次評(píng)審過(guò)程中，針對(duì)專(zhuān)家重點(diǎn)關(guān)注的部分生產(chǎn)質(zhì)控和安全性問(wèn)題，諾華公司代表也非常誠(chéng)懇地表示現(xiàn)在還缺乏足夠有效的數(shù)據(jù)來(lái)證明，但會(huì)考慮開(kāi)展進(jìn)一步研究并提供這方面的數(shù)據(jù)。
經(jīng)過(guò)討論，專(zhuān)家委員會(huì)認(rèn)為CTL-019目前生產(chǎn)過(guò)程中的藥物潛力檢測(cè)和臨床效力之間存在脫節(jié)，需要考慮更好地建立不同種類(lèi)T細(xì)胞在生產(chǎn)過(guò)程中的表達(dá)情況與療效之間的表征關(guān)系，要確保NT細(xì)胞、B細(xì)胞不會(huì)殘留在修飾后的T細(xì)胞中，需要對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)一步優(yōu)化。但目前已經(jīng)觀察到了CTL-019強(qiáng)有力的臨床獲益數(shù)據(jù)，所以還是應(yīng)該認(rèn)真考慮給患者提供這樣一種治療機(jī)會(huì)。當(dāng)然，從生產(chǎn)的角度，從安全監(jiān)測(cè)和療效監(jiān)測(cè)的角度，諾華還有很多工作細(xì)化的空間。
但不管怎樣，10：0的一致性通過(guò)也算完美，現(xiàn)在，諾華的CAR-T療法（CTL019）似乎離上市只有一步了。作為患者，最關(guān)心的可能就是：“我有錢(qián)治病嗎？”
CAR-T療法的價(jià)格問(wèn)題
雖然在這次評(píng)審中，諾華公司并沒(méi)有透露該療法的價(jià)格，但CTL019作為諾華開(kāi)創(chuàng)性療法的CAR-T細(xì)胞藥物，昂貴的治療價(jià)格自然是毫無(wú)疑問(wèn)的。據(jù)分析人員預(yù)測(cè)，一次注入的價(jià)格在30-60萬(wàn)美元之間。
諾華的研發(fā)部門(mén)主管Vas Narasimhan也曾表示，公司會(huì)使用干細(xì)胞移植作為定價(jià)的基準(zhǔn)，并考慮按照療效付費(fèi)方式。
那么問(wèn)題就來(lái)了，縱然FDA批準(zhǔn)了CTL019的上市，又有多少白血病患者能夠負(fù)擔(dān)的起呢？畢竟像Emily那樣的幸運(yùn)兒并不多。
實(shí)體瘤仍是短板
撇開(kāi)價(jià)格不談，免疫療法已然成為人類(lèi)對(duì)抗癌癥新的希望，而CAR-T療法則是近年來(lái)最有前景的腫瘤免疫療法之一。目前，CAR-T療法用于血液腫瘤已經(jīng)處在上市前夕了，然而將其應(yīng)用到難以控制的實(shí)體瘤領(lǐng)域仍然是一個(gè)巨大的考驗(yàn)，當(dāng)然可能也是個(gè)機(jī)會(huì)。
但客觀上來(lái)說(shuō)，CAR-T在實(shí)體瘤上萬(wàn)里長(zhǎng)征才剛剛開(kāi)始，而PD-1/PD-L1（檢查點(diǎn)抑制劑）早已先入為主了。
2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一類(lèi)新的藥物—檢查點(diǎn)抑制劑的第一款藥物上市。至今，FDA已經(jīng)連續(xù)批準(zhǔn)了多款檢查點(diǎn)抑制劑新藥，而且這些藥物在實(shí)體瘤領(lǐng)域取得了相當(dāng)耀眼的成就了。更被冠以“抗癌神藥”的稱(chēng)號(hào)。
此時(shí)，感覺(jué)CAR-T似乎有點(diǎn)望塵莫及……
但不管如何CAR-T還面臨著多少棘手的問(wèn)題，在今天評(píng)審結(jié)果出來(lái)的那一刻，小編的朋友圈就只有“10：0”，毫無(wú)疑問(wèn)，圈內(nèi)人士還是很看好CAR-T產(chǎn)業(yè)的發(fā)展的，畢竟這其中寄托著多少人的希望。CAR-T作為革命性癌癥免疫療法的關(guān)鍵成員，也迎來(lái)了一個(gè)里程碑。不僅是諾華的無(wú)尚榮耀，更是對(duì)全世界細(xì)胞治療的發(fā)展的激勵(lì)。
在這段剛剛開(kāi)始的新征程上，醫(yī)麥客會(huì)陪著大家一起繼續(xù)見(jiàn)證CAR-T療法的進(jìn)步。
參考出處：
http://www.medscape.com/viewarticle/882858
http://www.wral.com/cancer-therapy-tested-at-unc-gets-closer-to-approval/16816023/
http://www.nbcnews.com/health/cancer/gene-editing-huge-leap-forward-fight-against-cancer-n484716
https://www.adn.com/nation-world/2017/07/12/first-gene-therapy-a-true-living-drug-on-the-cusp-of-fda-approval/
醫(yī)藥魔方：第一現(xiàn)場(chǎng) | FDA專(zhuān)家：CAR-T療效足夠強(qiáng)大，生產(chǎn)過(guò)程還需要優(yōu)化
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