2017年8月30日，FDA批準(zhǔn)諾華（Novartis）的CAR-T療法Kymriah（CTL-019）上市，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性兒童、青少年B細(xì)胞急性淋巴性白血病。CAR-T這個(gè)名詞開始被普通人熟知。
2017年10月18日，FDA批準(zhǔn)凱特（Kite）的CAR-T療法Yescarta（KTE-C10），用于治療復(fù)發(fā)性或難治性的特定類型成人大B細(xì)胞淋巴瘤。Yescarta是FDA批準(zhǔn)的第2款CAR-T療法，是第一款針對(duì)非霍奇金淋巴瘤的CAR-T療法。
2017年可以說是CAR-T的元年了，這一年誕生了人類歷史上首款CAR-T療法，也誕生了首款被FDA批準(zhǔn)的基因療法，這一系列的大事件也宣告了一個(gè)波瀾壯闊的細(xì)胞治療時(shí)代的到來。
一、CAR-T是什么
CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，指的是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。是將識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原的單鏈抗體（scFV）和T細(xì)胞的活化基序結(jié)合為一體。也就是將抗體對(duì)腫瘤抗原的高親和性和T淋巴細(xì)胞的殺傷機(jī)制相結(jié)合。通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)方法轉(zhuǎn)染T淋巴細(xì)胞，賦予T細(xì)胞腫瘤靶向性、更強(qiáng)的殺傷活性和持久的殺傷力。從而使其能特異性地識(shí)別和高效殺傷腫瘤細(xì)胞。
簡單一點(diǎn)說，CAR-T就是把病人的免疫T細(xì)胞在體外通過生物技術(shù)改造，令其識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，然后把這些細(xì)胞輸回病人體內(nèi)，達(dá)到識(shí)別、殺死癌細(xì)胞的治療效果。（圖1）
圖1--CAR-T治療的流程
二、CAR-T的優(yōu)勢在哪里
CAR-T克服了以往的腫瘤特異性TCR靶向腫瘤的MHC限制性（圖2），解決了腫瘤細(xì)胞下調(diào)MHC表達(dá)導(dǎo)致免疫逃逸的問題。而且，蛋白類抗原和糖脂類抗原都可以作用靶抗原，擴(kuò)展了腫瘤分子靶點(diǎn)范圍。
注：MHC限制性是指：T細(xì)胞受體（TCR）在識(shí)別抗原提呈細(xì)胞（APC）或者靶細(xì)胞上的MHC分子所提呈的抗原肽時(shí)，不僅識(shí)別抗原肽，還要識(shí)別與抗原肽結(jié)合的MHC分子類型。
圖2--MHC限制性
CAR-T在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，在實(shí)體瘤中的應(yīng)用也在探索之中，因此被公認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。
三、CAR-T的發(fā)展歷程
第一代CAR介導(dǎo)的T細(xì)胞激活是通過CD3z鏈或FceRIg上的酪氨酸激活基序完成的。CD3z鏈能夠提供T細(xì)胞激活、裂解靶細(xì)胞、調(diào)節(jié)IL-2分泌以及體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤活性所需的信號(hào)。但第一代CAR改造T細(xì)胞的抗腫瘤活性在體內(nèi)受到了限制，T細(xì)胞增殖減少最終導(dǎo)致T細(xì)胞的凋亡。
第二代CAR在胞內(nèi)增加了一個(gè)新的共刺激信號(hào)，這使得原有的使源自TCR/CD3復(fù)合體的“信號(hào)1”擴(kuò)大，搭載了“信號(hào)2”的第二代CAR與第一代CAR相比，抗原特異性不變，T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌增加，抗細(xì)胞凋亡蛋白分泌增加，細(xì)胞死亡延遲。
目前正在研究的第三代CAR，不僅包括“信號(hào)1”、“信號(hào)2”，還包括了額外的共刺激信號(hào)。不同研究者們用不同的靶點(diǎn)和共刺激信號(hào)開展的研究所得到的第二代CAR和第三代CAR的比較結(jié)果存在一定的差異性。有研究認(rèn)為第三代CAR的重組T細(xì)胞在抗腫瘤活性、存活周期及細(xì)胞因子釋放方面均顯著提高。
四、CAR-T發(fā)展中的先驅(qū)
圖3--史蒂文﹒A﹒羅森伯格（Steven.A. Rosenberg），最早進(jìn)行細(xì)胞免疫治療的專家
圖4--齊利格﹒伊薩哈（Zelig Eshhar），CAR-T之父，第一代CAR-T開發(fā)的核心人物
圖5--卡爾﹒朱恩(Carl June)，CAR-T領(lǐng)域最炙手可熱的人物，成功治愈Emily Whitehead
五、CAR-T的成功案例
使用CAR-T細(xì)胞治療治愈白血病的案例已有不少，國內(nèi)也有幾個(gè)成功治愈的案例。諾華和凱特的CAR-T療法先后通過FDA批準(zhǔn)上市。國內(nèi)的CAR-T研究也是如火如荼，但目前國內(nèi)的CAR-T研究都在臨床I期，距離成功上市還有很遠(yuǎn)的路要走。
世界上第一位接受CAR-T治療的是Emily Whitehead（圖6），她出生于2005年，于2010年罹患B細(xì)胞急性淋巴性白血病，在接受了16個(gè)月化療后復(fù)發(fā)，于2012年4月開始接受CAR-T治療后康復(fù)，成為CAR-T治療最佳代言。Emily甚至有自己的的個(gè)人網(wǎng)站：http://emilywhitehead.com/，記錄治療前后的情況以及CAR-T的進(jìn)展等等。
（圖6）Emily治療中及康復(fù)后
六、CAR-T待解決的問題和可能的解決方向
CAR-T療法對(duì)血液腫瘤的治療效果遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)藥物和方法，但是CAR-T療法也面臨一些不容忽視的問題，這些問題不解決的話必然極大的束縛CAR-T的發(fā)展。
1、CAR-T殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí)釋放大量細(xì)胞因子，強(qiáng)烈激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)，也就是所謂的細(xì)胞因子突釋綜合征（CRS），CRS是CAR-T最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，目前是通過輸入IL-6R等單抗藥物阻斷免疫系統(tǒng)激活來應(yīng)對(duì)。
可能的解決方向：① 設(shè)計(jì)更安全的CARs并嚴(yán)格限制每次輸注的細(xì)胞數(shù)量來降低發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。② 糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞因子拮抗劑具有減少細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)死亡的作用。③ 高Ｃ反應(yīng)蛋白（CRP）與嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)，可能作為預(yù)測標(biāo)記物。④ 采用“自殺基因系統(tǒng)”特異性誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞凋亡，有助于降低細(xì)胞的毒性反應(yīng)。⑤ 構(gòu)建默認(rèn)關(guān)閉，只有在調(diào)控藥物作用下才會(huì)開啟的“On Switch”CAR-T細(xì)胞，用以控制CAR-T作用的時(shí)間和劑量，提高治療的安全性。
2、CAR-T可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性，發(fā)生率比較低，目前是通過激素治療來應(yīng)對(duì)。
可能的解決方向：CAR-T導(dǎo)致神經(jīng)毒性的機(jī)制目前尚不清楚，仍需要進(jìn)一步研究。
3、CAR-T可能導(dǎo)致腦水腫，發(fā)生率非常低，但是一旦發(fā)生，后果非常嚴(yán)重，而且目前尚無有效的應(yīng)對(duì)措施。JUNO和Kite制藥的CAR-T臨床研究中均發(fā)生了患者因腦水腫導(dǎo)致死亡的情況。
可能的解決方向：腦水腫可能是由CAR-T治療中的其他副作用進(jìn)一步導(dǎo)致的，具體機(jī)制仍要進(jìn)一步研究。
4、CAR-T的脫靶情況也是比較常見的副作用，Cellectis公司的CAR-T療法CD123據(jù)推測就是因?yàn)槊摪袑?dǎo)致患者死亡。
可能的解決方向：① 尋找僅在腫瘤細(xì)胞表達(dá)的特異性抗原。② 設(shè)計(jì)多個(gè)抗原復(fù)合的CAR結(jié)構(gòu)來識(shí)別抗原組合，從而降低誤傷。③ 選擇間質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞作為攻擊對(duì)象，間接作用腫瘤細(xì)胞，應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞基因不穩(wěn)定導(dǎo)致靶抗原丟失從而逃逸CAR識(shí)別的情況。④ 降低CAR-T細(xì)胞親和力，從而提高殺傷特異性，減少“脫靶效應(yīng)”，提高治療的安全性。
5、面對(duì)實(shí)體腫瘤，CAR-T目前仍無突破性進(jìn)展。
可能的解決方向：實(shí)體瘤常常同時(shí)表達(dá)多個(gè)腫瘤抗原，通過設(shè)計(jì)多個(gè)抗原復(fù)合的CAR結(jié)構(gòu)，識(shí)別抗原組合，提高殺傷的特異性。
6、售價(jià)過高，諾華上市的CAR-T療法售價(jià)高達(dá)47.5萬美元，對(duì)于絕大多數(shù)患者來說，仍是可望而不可即。
可能的解決方向：① 加強(qiáng)對(duì)CAR-T研究的鼓勵(lì)和支持，隨著技術(shù)的成熟和療法的增多，價(jià)格也會(huì)隨之下降。② 將CAR-T療法納入醫(yī)保報(bào)銷范圍。
七、CAR-T的發(fā)展前景
CAR-T在治療血液腫瘤中的成功，為人類的抗癌戰(zhàn)爭帶來了勝利的曙光。從現(xiàn)在的進(jìn)展來看，解決目前CAR-T面臨的問題也只是時(shí)間上的問題。作為目前發(fā)展最迅速、最前沿的生物療法，全球的科研機(jī)構(gòu)都對(duì)CAR-T傾注了巨大的研究熱情。全球注冊(cè)的CAR-T臨床研究項(xiàng)目一共有376個(gè)，其中美國最多，擁有140個(gè)在研項(xiàng)目，中國排名第二，擁有127個(gè)在研項(xiàng)目（截至到2017年7月）。盡管國內(nèi)大多數(shù)研究尚處于臨床I期或者更早，但也有進(jìn)入IV期臨床的，預(yù)計(jì)3-5年，國內(nèi)可能會(huì)有CAR-T上市。
CAR-T治療的終極目標(biāo)是廉價(jià)而又無毒副作用的治愈腫瘤，人類抗癌戰(zhàn)爭的終極目標(biāo)是消滅所有的癌癥，CAR-T正在全人類共同的努力下朝著終極目標(biāo)前進(jìn)，或許終極目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)就在可見的未來。
聯(lián)系客服
