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克唑替尼對ALK陽性肺癌療效驚人！

2017.05.21

本文由李醫(yī)生原創(chuàng)

如需轉(zhuǎn)載，請附帶此聲明！

一、ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的定義

根據(jù)已有的研究結(jié)果，CSCO腫瘤標(biāo)志物專家委員會討論認(rèn)為，從檢測方法學(xué)角度考慮，ALK融合型非小細(xì)胞肺癌不僅是基因序列層面的改變即序列重排，ALK融合蛋白也是該類疾病中的重要變異，因此將此類疾病統(tǒng)稱為'ALK陽性非小細(xì)胞肺癌'。檢測方法具體包括ALK基因FISH檢測、ALK融合變異RT-PCR檢測或ALK融合蛋白IHC檢測陽性的肺癌。

二、ALK檢測適宜人群

推薦對所有有條件的非小細(xì)胞肺癌患者均應(yīng)進(jìn)行ALK基因突變檢測。尤其對于EGFR陰性，年輕不吸煙的患者，更應(yīng)進(jìn)行ALK檢測。

三、克唑替尼介紹

克唑替尼是一種ATP競爭性酪氨酸激酶抑制劑，既可特異性靶向抑制ALK，也可抑制c-MET和ROS1等信號通路。臨床試驗顯示對于ALK陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，克唑替尼的療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療，一線單藥治療患者的中位無進(jìn)展生存期(PFS)為10.9個月，有效率高達(dá)74%，二線單藥治療患者的中位PFS為7.7個月，有效率達(dá)到65.3%。2014年9月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了克唑替尼在ROS1陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者1期擴(kuò)展臨床研究結(jié)果，在該研究中，克唑替尼在ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌總體緩解率達(dá)到72%。中位緩解持續(xù)時間為17.6個月，中位PFS為19.2個月，且ROS1融合基因的種類不影響療效。

臨床試驗證據(jù)

PROFILE 1007 是第一項在晚期ALK陽性NSCLC患者中比較克唑替尼與標(biāo)準(zhǔn)化療的隨機(jī)III期臨床試驗。入組標(biāo)準(zhǔn)是 ALK 陽性IIIB/IV 期 NSCLC 患者。

研究結(jié)果表明，克唑替尼（n=173）可以顯著延長既往治療過的ALK陽性患者的無進(jìn)展生存期，其PFS 達(dá)到 7.7 個月顯著高于化療組（n=174）的 3 個月（P<0.0001），疾病進(jìn)展或死亡的 HRs 為 0.49（95%CI 為 0.37~0.64）。同樣的，在客觀緩解率 ORR 方面，克唑替尼治療比標(biāo)準(zhǔn)化療高出 3 倍多（ORR65.3% vs19.5%，P=0.0001）。

克唑替尼的安全性在老年人和非老年人中相似?？诉蛱婺岬母弊饔枚鄶?shù)是可耐受和可管理的。與化療相比，克唑替尼與肺癌癥狀和生活質(zhì)量相當(dāng)于基線的顯著較大改善是有關(guān)的。PROFILE 1007研究確定了將克唑替尼作為既往治療過的晚期 ALK 陽性NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。

PROFILE 1014 試驗是一項對比克唑替尼與含鉑方案化療一線治療 ALK 陽性NSCLC一線治療的Ⅲ期研究。入組標(biāo)準(zhǔn)是 ALK 陽性局部晚期 / 轉(zhuǎn)移性的、無既往治療的非鱗NSCLC患者。

研究結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)含鉑類化療藥物相比，克唑替尼能夠顯著延長無既往治療史的ALK陽性晚期NSCLC患者的PFS(中位PFS10.9個月對7.0個月，HR：0.454；95%CI：0.346-0.596；P<0.001)。與標(biāo)準(zhǔn)含鉑類化療藥物相比，克唑替尼的客觀緩解率（ORR）明顯增高（74％vs45％；P<0.001）。

直白的說，在ALK陽性的NSCLC患者中，一線克唑替尼治療與培美曲塞為基礎(chǔ)的化療相比，得到了更長的無進(jìn)展生存期，客觀緩解率顯著增加。PROFILE 1014研究確定了克唑替尼作為晚期ALK陽性NSCLC患者的一線首選治療方案。

用法用量：

克唑替尼推薦起始治療劑量為250 mg，每日2次，口服。在治療的過程中，如果患者出現(xiàn)3 /4級不良事件，需一次或多次減少劑量。第一次減少劑量：200 mg，每日2次，口服；第二次減少劑量：250 mg，每日1次，口服；如果每日1次口服250 mg仍不能耐受，則永久停服。

不良反應(yīng)：

克唑替尼治療最常見的不良反應(yīng)(≥25%)為視覺異常、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、水腫、轉(zhuǎn)氨酶升高及疲乏。但通常這些反應(yīng)的級別較低，主要為1或2級。在PROFILE 1014研究中3/4級不良反應(yīng)中發(fā)生率相對較高的為轉(zhuǎn)氨酶升高(14%)及中性粒細(xì)胞減少(11%)，在臨床應(yīng)用過程中，要注意患者肝功能及全血細(xì)胞計數(shù)的監(jiān)測。較少發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)為間質(zhì)性肺病，在PROFILE 1014研究中發(fā)生率為1%，治療過程中要注意監(jiān)測患者間質(zhì)性肺病的癥狀和指征，一旦發(fā)生間質(zhì)性肺病需永久停藥。

四、ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的治療

1．一線治療：

對于晚期非小細(xì)胞肺癌，含鉑雙藥方案是標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案。而ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌經(jīng)確診后，一線首選克唑替尼治療，PROFILE 1014研究證實，一線患者PFS可達(dá)10.9個月，總體緩解率可達(dá)74%，并且患者的疾病相關(guān)癥狀(如咳嗽、胸痛和呼吸困難等)和整體生活質(zhì)量得到顯著的改善。值得注意的是，腦轉(zhuǎn)移及65歲以上老年人群亞組患者也能從克唑替尼的治療中PFS獲益。因此，專家委員會推薦：對于ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者，應(yīng)一線使用克唑替尼治療。

2．二線及后續(xù)治療：

晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療可選擇的化療藥物包括多西他賽和培美曲塞。而ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的二線治療，PROFILE 1007研究證實，與標(biāo)準(zhǔn)二線化療(培美曲塞或多西他賽單藥)相比，克唑替尼治療組患者PFS顯著延長(7.7個月比3.0個月)，腫瘤緩解率明顯提高(65%比20%)，并且患者的整體生活質(zhì)量和疾病相關(guān)癥狀(如疲乏、咳嗽、胸痛及呼吸困難等)改善更顯著。因此，專家委員會推薦：如果一線治療時沒有應(yīng)用ALK-TKI治療，推薦克唑替尼用于ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者的二線或后續(xù)治療。

下期預(yù)告：

克唑替尼耐藥后的治療選擇！

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