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胃癌是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居惡性腫瘤的第二位，死亡率居惡性腫瘤的第六位^[1]，我國(guó)胃癌發(fā)病人口和死亡人口均超過(guò)全球的40%^[2,3]。胃癌多數(shù)為腺癌，胃腺癌是一種異質(zhì)性很高的腫瘤，其臨床表現(xiàn)和組織學(xué)形態(tài)差異巨大。根據(jù)腫瘤大體和組織學(xué)的形態(tài)，胃腺癌有多種分型方法，如Borrmann分型、Lauren分型和WHO分型等。雖然關(guān)于這些分型對(duì)胃癌生物學(xué)行為與預(yù)后的影響已有頗多研究，但這些分型仍未有效地幫助臨床決策，急需更好的分型方法來(lái)判斷胃癌的預(yù)后并指導(dǎo)治療。通過(guò)綜合的分子分析技術(shù)可以為腫瘤分類提供更多的信息，從而使腫瘤分類從傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)分型轉(zhuǎn)向以分子特征為基礎(chǔ)的分子分型。做好胃癌的分子分型研究，是實(shí)現(xiàn)胃癌個(gè)體化治療的基礎(chǔ)。近期提出的胃癌分子分型包括Tan分型、Lei分型、克隆性分型、癌癥基因組圖集(The Cancer Genome Atlas，TCGA)分型和亞洲癌癥研究組織(Asian Cancer Research Group，ACRG)分型等。

1　Lauren分型的分子特點(diǎn)

Lauren分型是根據(jù)組織學(xué)形態(tài)將胃癌分成了腸型、彌漫型和混合型，腸型的預(yù)后較彌漫型好已經(jīng)得到了充分的證實(shí)，并在病理工作中廣泛應(yīng)用。有關(guān)腸型和彌漫型的分子特征與相應(yīng)治療已進(jìn)行了很多研究，如彌漫型中>50%的BRCA1基因異常甲基化失活，因此對(duì)伊立替康更加敏感^[3]；腸型的Bax表達(dá)率高于彌漫型，對(duì)奧沙利鉑更敏感^[4]。Qiu等^[5]綜合Lauren分型及HER2的表達(dá)情況建立了L-H分組模型，通過(guò)對(duì)838例中國(guó)患者的分組研究發(fā)現(xiàn)，該模型能很好地指示胃癌患者預(yù)后：HER2陰性腸型胃癌患者預(yù)后最佳，而HER2陽(yáng)性彌漫型胃癌患者預(yù)后最差。

2　Tan分型與分子綜合聚類分型

2011年，Tan等^[6]通過(guò)對(duì)521例患者的胃癌標(biāo)本進(jìn)行了171個(gè)基因位點(diǎn)的檢測(cè)并運(yùn)用多種統(tǒng)計(jì)方法，將胃癌分成了兩種類型：腸型基因型(genomic intestinal，G-INT)和彌漫型基因型(genomic diffuse，G-DIF)。與G-DIF型相比，G-INT型對(duì)5-氟尿嘧啶(5-FU)和奧沙利鉑敏感，但是對(duì)順鉑的反應(yīng)卻較差，其預(yù)后相對(duì)較好(G-INT型和G-DIF型5年生存率分別為50%和30%)。該研究認(rèn)為，這種分型可以作為預(yù)后的獨(dú)立影響因子。這種分型與Lauren分型的依據(jù)不同，但兩者卻又有部分重合，134例Lauren腸型中91例為G-INT，106例Lauren彌漫型中64例為G-DIF，提示兩者之間可能有一定的內(nèi)在聯(lián)系。另外，該研究還發(fā)現(xiàn)兩種標(biāo)志物可溶性半乳糖苷結(jié)合凝集素-4(LGALS4)和鈣黏蛋白-17(CDH17)可以用于篩選G-INT型，從而避免了繁瑣的基因檢測(cè)。CDH17作為獨(dú)立預(yù)后因子也得到了其他研究的支持^[7,8,9]。

另一項(xiàng)來(lái)自新加坡的研究，通過(guò)對(duì)18個(gè)亞洲胃癌細(xì)胞株的分子綜合聚類分析(integrative cluster，IC)，將其分成了兩大類細(xì)胞株：IC1類細(xì)胞株的胃癌細(xì)胞富于線粒體活性和氧化磷酸化的基因，而IC2類細(xì)胞株富于信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的基因，與炎癥和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)等相關(guān)^[10]。這兩種細(xì)胞株對(duì)磷脂酰肌醇3-激酶和蛋白酶體抑制劑顯示出不同的治療反應(yīng)。這種分型的IC1類和IC2類分別與Tan分型的G-INT和G-DIF有著高度對(duì)應(yīng)性，唯一不同的是IC1類細(xì)胞株的Fu-97細(xì)胞株和SNU-1細(xì)胞株被歸于G-DIF型。與G-INT相似，IC1類細(xì)胞株對(duì)5-FU更敏感。研究還發(fā)現(xiàn)，IC1類細(xì)胞株對(duì)蛋白酶體抑制劑硼替佐米和MG132更耐藥，而對(duì)熱休克蛋白-90抑制劑17-AAG和NVP-AUY922更敏感，IC2類細(xì)胞株與之相反。綜合Tan分型和分子綜合聚類分型，有可能IC1/G-INT型與IC2/G-DIF型有著完全不同的致癌機(jī)制。

3　克隆性分型

天津腫瘤醫(yī)院的Chen等^[11]將294例胃癌患者作為研究對(duì)象，并對(duì)其中78例患者進(jìn)行了全外顯子測(cè)序，并將之分成了高克隆型(high-clonality，HiC)和低克隆型(low-clonality，LoC)兩種。HiC與年齡偏大、抑癌基因TP53突變較多、C>G轉(zhuǎn)換增多以及較短生存期有關(guān)。而LoC與年齡偏小、抑癌基因ARID1A(AT rich interactive domain 1A)突變及較長(zhǎng)的生存期有關(guān)。該研究組還發(fā)現(xiàn)，BRCA2突變提示預(yù)后較好。該研究所分成的兩種亞型預(yù)后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且可以通過(guò)TP53和ARID1A的突變檢測(cè)而判別，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。但該研究也有一些不足，如在78例外顯子測(cè)序中所分成的高克隆型只有9例，而低克隆型占了69例，兩組樣本量差異較大，使數(shù)據(jù)可信性降低。

4　Lei分型

新加坡的Lei等^[12]根據(jù)基因表達(dá)狀況，以新加坡的248例胃癌為樣本，分析了mRNA水平的表達(dá)及拷貝數(shù)變異，并用澳大利亞的70例胃癌患者進(jìn)行了驗(yàn)證，將胃腺癌分成了3種類型：增殖型、代謝型和間質(zhì)型。增殖型具有高水平的基因組不穩(wěn)定性、TP53突變以及DNA低甲基化。代謝型對(duì)5-FU的敏感性更高。間質(zhì)型包含具有腫瘤干細(xì)胞特性的細(xì)胞類型，此亞型的細(xì)胞株對(duì)磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(PI3K-AKT-mTOR)通路的抑制劑敏感。這種分類方法最突出的特點(diǎn)就是對(duì)臨床用藥有較高的價(jià)值。但是由于大規(guī)模的基因測(cè)序在臨床中尚難以推廣，所以該分型目前實(shí)際臨床應(yīng)用困難。

5　TCGA分型

胃癌的TCGA分型是TCGA計(jì)劃的一部分，該工作組用6種分子平臺(tái)(體細(xì)胞拷貝數(shù)芯片分析、全基因組測(cè)序、DNA甲基化芯片分析、mRNA測(cè)序、miRNA測(cè)序和反式蛋白芯片)研究了295例來(lái)自全球的胃癌病例，將胃腺癌分成了4種亞型：EBV感染型(Epstein-Barr virus positive)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(microsatellite unstable，MSI)、基因組穩(wěn)定型(genomically stable，GS)和染色體不穩(wěn)定型(chromosomal instability，CIN)^[13]。MSI型有著較高的突變率，常有MLH1(MutL Homolog 1)沉默，也可以發(fā)生在線粒體DNA中。EBV型具有較高的CpG島甲基化表型和PI3K通路的變化^[14,15]，常有磷脂酰肌醇3-激酶催化亞單位α(PIK3CA)位點(diǎn)突變、程序性死亡配體1/2(PD-L1/2)位點(diǎn)過(guò)表達(dá)和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A(CDKN2A)位點(diǎn)沉默，并有較為活躍的免疫細(xì)胞信號(hào)通路。CIN型的特點(diǎn)是廣泛體細(xì)胞拷貝數(shù)畸變，常伴有TP53突變和受體酪氨酸激酶(RTK)-Ras通路活化，以腸型腺癌居多。GS型則以彌漫型腺癌居多，常有CDH1/RHOA(Cadherin 1/Ras homolog family member A)位點(diǎn)突變、CLDN18-ARHGAP(claudin 18-Rho GTPase activating protein)基因融合，并有細(xì)胞黏附性增高。這種分型強(qiáng)調(diào)了EBV感染和MSI的作用并將其獨(dú)立分類。除了EBV感染和MSI的檢測(cè)較為容易外，其他兩種類型的檢測(cè)存在著難以臨床推廣應(yīng)用的問(wèn)題。而且更為重要的是，生存分析顯示這4種分型的預(yù)后沒(méi)有差異，這樣的缺點(diǎn)大大地降低了TCGA分型的價(jià)值。

6　日本G計(jì)劃分型

日本的Sawada等^[16]對(duì)882篇文獻(xiàn)進(jìn)行整理，篩選出p53、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)-A、VEGF-C、基質(zhì)金屬蛋白酶-7(MMP-7)等8種標(biāo)志物對(duì)210個(gè)Ⅱ、Ⅲ期胃癌病例進(jìn)行檢測(cè)，又從中篩選出最具標(biāo)志性的MMP-7和p53，根據(jù)其表達(dá)情況分成3組：二者均為陰性的納入G₀組，二者有一個(gè)為陽(yáng)性的為G₁組，二者均為陽(yáng)性的為G₂組。與G₀組相比，G₂組顯示更高的復(fù)發(fā)率(59%∶38%)，兩組的生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但預(yù)后差異僅限于Ⅱ期胃癌，Ⅲ期胃癌的生存曲線3組差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

7　ACRG分型

2015年5月由ACRG發(fā)表的分子分型研究，對(duì)300例韓國(guó)的胃癌病例進(jìn)行全基因組測(cè)序、基因表達(dá)和拷貝數(shù)分析等綜合性分子分析，提出了4個(gè)亞型：MSI、微衛(wèi)星穩(wěn)定/上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化型(MSS/EMT)、微衛(wèi)星穩(wěn)定/p53活性型(MSS/p53^＋)、微衛(wèi)星穩(wěn)定/p53無(wú)活性型(MSS/p53^－)型^[17]。根據(jù)這種分型，4種亞型的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)與預(yù)后均有很大差異。而且該分型也有著充分的分子生物學(xué)依據(jù)：隨著對(duì)MSI認(rèn)識(shí)的逐漸深入，對(duì)其單獨(dú)分型已經(jīng)逐漸得到了認(rèn)可。MSI型與存在高突變有關(guān)，如Kras(23.3%)、ALK(42%)、ARID1A(44.2%)以及PI3K-PTEN-mTOR通路(42%)^[14,15]。通過(guò)MDM2和p21反映TP53的活性已得到廣泛認(rèn)可：MDM2可以抑制TP53表達(dá)，TP53通過(guò)其下游的p21將細(xì)胞阻滯在G₁期。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，TP53突變?cè)贓BV感染型及MSI型中都少見(jiàn)(分別為6.7%和17.4%)，增強(qiáng)了根據(jù)TP53的活性情況將MSS獨(dú)立分成兩型的說(shuō)服力^[18]。另外，EMT的重要性也日益得到認(rèn)可。據(jù)報(bào)告稱，EMT由Snail、Slug、Twist和Zeb1/2四種多效性轉(zhuǎn)錄因子路徑調(diào)控，其中，c-MET和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)的表達(dá)可能尤為重要。c-MET的激活能誘導(dǎo)支持胚胎干細(xì)胞的重編程轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，還能誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的形成。TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)以miRNA為靶向驅(qū)動(dòng)EMT的自我更新^[19,20]。在結(jié)直腸癌中，EMT提示較差的預(yù)后，并越來(lái)越被當(dāng)做一種獨(dú)立的亞型。而且其發(fā)生可能也與MSI不共存，研究提示二者可能存在不同的信號(hào)通路，然而還需要更多的證據(jù)以證實(shí)二者的不共存性^[21,22,23]。4種亞型可通過(guò)一些免疫組織化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行區(qū)分，如MLH1、VIM、ZEB1、CDH1、MDM2和CDKN1A(p21)，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

8　其他分子分型

一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的研究通過(guò)使用表達(dá)譜芯片微陣列技術(shù)進(jìn)行基因分析，將65例患者分成了3組：C1、C2和C3，其中C3型與胃腸道間質(zhì)瘤可能相關(guān)^[24]。該分型與預(yù)后關(guān)系密切，C1型預(yù)后最差，尤其在Ⅲ期胃癌中更加明顯，Ⅲ期胃癌C1和C2型3年生存率差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為100%和50%。該基因組研究組進(jìn)一步通過(guò)RT-PCR檢測(cè)技術(shù)篩選出6個(gè)基因(CTNNB1、EXOSC3、TOP2A、LBA1、LZTR1和CCL5)建立了評(píng)分系統(tǒng)，作為分型的簡(jiǎn)便方法評(píng)價(jià)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。雖然已將檢測(cè)技術(shù)簡(jiǎn)化，但RT-PCR仍存在難以大范圍推廣的缺點(diǎn)。另外該研究的納入數(shù)量略少，也缺乏一定的說(shuō)服力。

Deng等^[25]運(yùn)用高通量單核苷酸多態(tài)(SNP)芯片方法分析了233個(gè)樣本，發(fā)現(xiàn)RTK/Ras變異在胃癌中常見(jiàn)，且這些變異互相排斥，發(fā)現(xiàn)胃癌有5種亞型：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2(FGFR2，占樣本總量的2%)、Kras(9%)、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR，8%)、ErbB(7%)和MET(4%)，總計(jì)37%的胃癌患者有RTK/Ras通路相關(guān)異常，可以通過(guò)RTK/Ras靶向藥物治療。

miRNA等可能也會(huì)成為未來(lái)分子分型的依據(jù)。Ueda等^[26]利用miRNA芯片技術(shù)，對(duì)353例胃組織樣本進(jìn)行分析，多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果表明，低表達(dá)let-7g和miR-433及高表達(dá)miR-214是胃癌不良預(yù)后因素。

9　結(jié)語(yǔ)

綜上所述，ACRG分型能較好地滿足以下幾點(diǎn)要求：①分成MSS與MSI兩大類，在MSS中又根據(jù)TP53活性情況分出TP53^＋和TP53^－，將EMT獨(dú)立分型，分類明確。②臨床意義顯著。該分類預(yù)后差異明顯，對(duì)臨床治療也有較大幫助。如對(duì)于MSS/EMT亞型的胃癌，由于其易于腹膜播散，可以考慮在術(shù)中切除腫物后使用化療藥物進(jìn)行腹腔灌注化療。另外，由于這4種亞型靶分子的表達(dá)不同，有助于胃癌個(gè)體化治療靶向藥物的篩選。③該分型具有較好的分子生物學(xué)依據(jù)。④易于推廣。如前文所述，該分型可用的免疫組織化學(xué)項(xiàng)目是可以在大多數(shù)醫(yī)院的病理科實(shí)現(xiàn)的。⑤ACRG是對(duì)韓國(guó)人群進(jìn)行的研究，其研究人群與我國(guó)人群更為接近。所以，ACRG分型可能是更為科學(xué)、更為接近我國(guó)國(guó)情的胃癌分子分型。