發(fā)表者:李明鑫
甲真菌病治療指南 國外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊 2004年9月 節(jié)選部分內(nèi)容
該指南是英國皮膚科醫(yī)師協(xié)會針對皮膚科醫(yī)生制定的,反映了當(dāng)前文獻(xiàn)報道中的最新研究資料。在解釋這些資料時應(yīng)慎重,因?yàn)槲磥淼难芯靠赡軙淖儸F(xiàn)有的結(jié)論或推薦方案。在應(yīng)用該指南時,需因人而異,因地制宜。遵守指南并不能確保萬無一失,因此對實(shí)施指南時的偏離不應(yīng)都?xì)w咎于疏忽 (該指南并不能保證面面俱到,在實(shí)際應(yīng)用中可加以變通)。
簡介:甲真菌病是最常見的皮膚病之一。英國對10 000人進(jìn)行的一項大規(guī)模問卷調(diào)查顯示發(fā)病率為2.71% 。芬蘭和美國最近的真菌學(xué)對照調(diào)查表明,發(fā)病率為7% ~10% 。甲真菌病發(fā)病率的升高和有效抗真菌新藥的研制使該病的治療成為醫(yī)患雙方共同關(guān)注的焦點(diǎn)。但是,治療前常常沒有得到真菌感染的確證,因此很難確定其后培養(yǎng)出的真菌是原發(fā)還是繼發(fā)感染的致病菌;由于對不同抗真菌藥的抗菌作用了解不全面而導(dǎo)致用藥種類不當(dāng)和療程欠妥亦是治療中常見的問題。
定義:甲真菌病是甲組織真菌感染,致病菌包括皮膚癬菌、非皮膚癬菌的霉菌和酵母菌(主要是念珠菌)。80% 甲真菌病會累及趾甲;90%以上的病例由皮膚癬菌感染引起,其中主要為紅色毛癬菌。甲真菌病臨床上可以分為以下幾型:遠(yuǎn)端側(cè)緣甲下型,淺表白色型,近端甲下型,念珠菌甲真菌病和全甲毀損型。
診 斷
此章節(jié)的內(nèi)容根據(jù)Evans和Gentles的標(biāo)準(zhǔn)編寫。不提倡僅根據(jù)臨床表現(xiàn)就確定治療方案。因?yàn)楸M管約有50% 的甲疾患是由真菌感染引起,但并不能確保臨床診斷的準(zhǔn)確率為100% ;且甲真菌病的治療必需要有足夠的療程,等到健甲完全長出,才能認(rèn)為治療是成功的。趾甲約需12個月才能完全長出,指甲需6個月,故觀察療效所需的時間亦較長;而且并不是每個人都能治愈。因此如果在診斷不肯定的情況下,病甲沒有好轉(zhuǎn),就難以判斷是治療失敗
還是最初的診斷不正確。雖然診斷檢查的費(fèi)用可能高于預(yù)期所能承受的范圍,但還是比不恰當(dāng)或不必要的治療花費(fèi)低。
治療的理由
雖然甲癬可能會致甲毀損,但仍有人認(rèn)為這只是美容問題,不值得治療。對于那些有糖尿病和周圍血管疾病的患者,甲癬早期可以并發(fā)蜂窩組織炎等疾病,以后可進(jìn)一步波及手足。這些并發(fā)癥雖然少見,但較為嚴(yán)重。公共浴池設(shè)施污染嚴(yán)重是甲癬發(fā)病率高的主要原因,要保證這類場所的地板不被污染是非常困難的,因?yàn)檎婢恍枭倭拷堑鞍拙湍艽婊?。此外,甲真菌病還是患者就診和失業(yè)的主要原因。因此,通過有效的治療降低被感染的人數(shù)以減少疾病的傳播是必要的??傊?,應(yīng)重視甲真菌病的診斷和治療,以減少相關(guān)并發(fā)癥,改善公眾健康及提高生活質(zhì)量。
治 療
(一)簡介:外用藥和口服藥均可用于甲真菌病的治療。治療的首要目標(biāo)是清除病原體,使鏡檢和培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰,這幾乎是所有臨床觀察終點(diǎn)的主要指標(biāo);而臨床好轉(zhuǎn)和臨床治愈是次要的終點(diǎn)判斷標(biāo)準(zhǔn),臨床療效是基于甲受損程度的嚴(yán)格評分標(biāo)準(zhǔn)來評判的。必需認(rèn)識到真菌的清除并不總意味著甲恢復(fù)正常,因?yàn)榧卓赡茉诟腥厩熬痛嬖跔I養(yǎng)不良的情況。這種甲營養(yǎng)不良的病因包括外傷和非真菌感染引起的甲病,其真菌培養(yǎng)可分離出酵母菌或非皮膚癬菌的霉菌(分別是繼發(fā)的致病菌和腐生菌)。在大部分研究中,真菌學(xué)的治愈率大約比臨床治愈率高30% ,后者通常低于50% 。曾有人質(zhì)疑甲真菌病的臨床試驗(yàn)報道常引用真菌學(xué)治愈率有過分強(qiáng)調(diào)療效之嫌,而患者關(guān)心的是甲外觀的改善,而不是致病菌的清除;但事實(shí)上,試驗(yàn)結(jié)束時,患者的滿意率往往接近真菌學(xué)治愈率。這提示雖然此時按嚴(yán)格的臨床評分標(biāo)準(zhǔn),甲還沒有完全恢復(fù)“正?!?,但致病菌的清除確能使甲恢復(fù)到感染前的狀態(tài)。系統(tǒng)治療的療效要優(yōu)于局部外用藥物。后者單用僅限于SWO或DLSO的早期及系統(tǒng)用藥受限時。 (二)局部治療:有幾種外用抗真菌制劑可以選用,包括處方藥和非處方藥。這些制劑中的抗菌活性成分有咪唑類,丙烯胺類或多烯類,有的制劑中既含有抗菌成分,又含有角質(zhì)剝脫成分,如苯甲酸、
氧苯甲酸、水楊酸或十一烯酸酯。目前涂劑和搽劑是甲真菌病外用治療的特有劑型,有4種此類制劑,第一種是阿莫羅芬(羅每樂@,高德美,Amersham英國)甲涂劑,推薦強(qiáng)度是B,證據(jù)可靠程度和科學(xué)性的級別lI—ii;第二種是噻康唑(Trosyl@,輝瑞藥廠, Sanwich,英國)甲溶液,推薦強(qiáng)度C,級別Ⅱ一iii;第三種是水楊酸(Phytex@,Bexley公司,英國),推薦強(qiáng)度E,級別IV;第四種是甲基十一烯酸酯(Monphy.,倫敦LAB公司,英國),推薦強(qiáng)度E,級別Ⅳ。
目前還沒有研究表明水楊酸(Phytex@,Bexley公司,英國)和甲基十一烯酸酯(Monphytol@,倫敦LA B公司,英國)對甲真菌病有效,所以兩者不在推薦藥物之列。
大量的研究顯示,阿莫羅芬(羅每樂@,高德美公司,Amersham,英國)甲涂劑對50%的遠(yuǎn)端型甲真菌病有效。一些關(guān)于噻康唑甲溶液(Trosyl@,輝瑞公司,Sanwich,英國)療效研究的報道出人較大,治愈率20% ~70%不等。盡管使用外用制劑有可能取得臨床和真菌學(xué)治愈,但治愈率低于系統(tǒng)用藥。
目前,局部外用僅推薦治療SWO和感染只限于甲遠(yuǎn)端邊緣的早期DLSO。
局部和系統(tǒng)用藥相結(jié)合可能會提高治愈率,而且可減少系統(tǒng)用藥的療程,但目前研究的結(jié)論尚不肯定。一項旨在比較阿莫羅芬聯(lián)用特比萘芬與單用特比萘芬療效的研究得到了有意義的結(jié)果,但該研究并非雙盲。所以,在推薦聯(lián)合用藥前,尚需有高質(zhì)量的雙盲對照臨床試驗(yàn)來支持。目前還沒有一個設(shè)計嚴(yán)密的研究來比較不同外用藥物的療效,但阿莫羅芬甲涂劑可能是這些制劑中最有效的。
(三)系統(tǒng)治療
1.灰黃霉素:灰黃霉素(Fulcin@;Grisovin@;G1. axo—SmithKline,Uxbridge,U.K.)有弱的抑真菌活性,其作用機(jī)制為抑制核酸合成,阻止細(xì)胞分裂及抑制細(xì)胞壁的合成?;尹S霉素的制劑為片劑,是目前惟一批準(zhǔn)可用于治療兒童甲真菌病的藥物,推薦用于1個月和以上的兒童,劑量為1O mg· -1~d~。要求與脂餐同服,以增加藥物吸收和提高生物利用度。
成人推薦的劑量是500 mg/d,指甲感染的療程為6~ 9個月,而趾甲則需12~18個月。指甲感染可獲得70%的真菌學(xué)治愈率,而趾甲則療效較差,僅有30% ~40%的治愈率。
普遍認(rèn)為灰黃霉素每天500 mg的劑量治療甲真菌病是不夠的,大多數(shù)醫(yī)生采用的是每天1 g的劑量,但也沒有足夠的證據(jù)表明增加劑量會提高趾甲感染的治愈率。雖然該藥價廉,但其治愈率很低,經(jīng)常需要進(jìn)一步的治療,提示其價效比較高。與新型抗真菌藥物特比萘芬和伊曲康唑的直接或回顧性對比研究均顯示灰黃霉素不宜再用于甲癬的治療?;尹S霉素的優(yōu)點(diǎn)是可用于成人和兒童,價廉,有廣泛應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn),缺點(diǎn)是趾指甲都需長療程,治愈率低,復(fù)發(fā)率高,目前沒有sl~JL劑型,禁用于紅斑狼瘡,卟啉病和嚴(yán)重的肝病。與華法令、環(huán)孢素、口服避孕藥有相互作用;推薦強(qiáng)度為B,證據(jù)級別為I。不良反應(yīng)包括惡心和皮疹,發(fā)生率為8% ~15% 。孕婦禁用,男性在停藥6個月內(nèi)應(yīng)避孕。
2.特比萘芬:特比萘芬(蘭美抒;諾華;Camberley,英國)是丙烯胺類藥物,抑制角鯊烯環(huán)氧酶,從而阻斷麥角固醇合成旁路中角鯊烯向角鯊烯環(huán)氧化物的轉(zhuǎn)化。麥角固醇是真菌細(xì)胞壁的組成成分,其缺乏將使真菌生長受抑制,同時角鯊烯在細(xì)胞內(nèi)堆積可導(dǎo)致真菌死亡。特比萘芬的最小抑菌濃度(MIC)非常低,約為0.004 g/mL,與最小殺菌濃度(MFC)相當(dāng),是一種殺真菌藥物。在體外,是目前最強(qiáng)的殺皮膚癬菌的藥物,臨床試驗(yàn)也證實(shí)了體內(nèi)的效果。
特比萘芬為殺真菌藥,相對于灰黃霉素其治療甲真菌病的治愈率高,療程短,依從性好。缺點(diǎn)是在英國特比萘芬未批準(zhǔn)用于兒童,沒有混懸液劑型,有特應(yīng)性的肝和皮膚不良反應(yīng),1/400的人有可逆的味覺喪失。利福平能致其血漿濃度下降;西咪替丁則引起其濃度上升。推薦強(qiáng)度為A,證據(jù)級別為I。
3.伊曲康唑:伊曲康唑(斯皮仁諾,楊森,HighWycombe,英國)是廣譜抗真菌藥物,對酵母菌、皮膚癬菌和部分非皮膚癬菌的霉菌均有抗菌活性。在體外,沒有特比萘芬抗皮膚癬菌的活性強(qiáng),MIC高出10倍。通常認(rèn)為伊曲康唑是一種抑菌藥,但在比MIC高10倍的濃度時也有殺菌效力。伊曲康唑有抗白念珠菌活性,可用沖擊療法。缺點(diǎn)是其治療甲癬不如特比萘芬,且療程超過1個月要監(jiān)測肝功能,目前未批準(zhǔn)用于兒童,禁用于孕婦。它能增加抗凝劑(華法令),抗組胺藥(特非那定和阿司咪唑),抗精神病藥(sertindole),抗焦慮藥 (咪達(dá)唑侖),地高辛,西沙必利,環(huán)孢素和西伐他汀 (增加肌病的危險)的毒性,如同時合用H2阻滯劑,苯妥因和利福平會降低伊曲康唑的療效。推薦強(qiáng)度為A,證據(jù)級別為I。特比萘芬和伊曲康唑在血漿清除后仍可在甲中檢測到藥物。這就為伊曲康唑間歇療法(沖擊治療)治療甲真菌病提供了依據(jù)。
小 結(jié)
抗真菌治療應(yīng)在真菌學(xué)確診后才能開始;皮膚癬菌是目前最常見的致病菌;對酵母菌和非皮膚癬菌霉菌的培養(yǎng)結(jié)果的解釋應(yīng)慎重。酵母菌常為繼發(fā)感染,而非皮膚癬菌霉菌可能是受損甲上的腐生菌;除了少數(shù)遠(yuǎn)端甲感染或SWO,局部外用治療的療效均不如系統(tǒng)治療;特比萘芬治療甲癬的體內(nèi)外療效均優(yōu)于伊曲康唑,是甲癬的一線用藥,伊曲康唑是次要選擇;指甲和趾甲感染的治愈率分別為80% 一90% 和70%~80% 。對治療失敗的病例,要認(rèn)真尋找失敗的原因,更換藥物或拔甲后再用藥一段時間,直至新甲長出。
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