【Ref: Japp A, et al. Epilepsia. 2013 Dec; 54 Suppl 9: 5-11. doi: 10. 1111/epi. 12436.】
2003年Schramm等提出慢性癲癇相關(guān)性腫瘤（long-term epilepsy-associated tumors，LEATs）的概念。引起慢性癲癇（發(fā)作時(shí)間＞2年）的腦腫瘤有其特殊性。德國波恩大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)病理學(xué)部的Albert J. Becker教授等在2013年12月的《Epilepsia》上發(fā)表文章，討論癲癇相關(guān)性腫瘤的流行病學(xué)和病理學(xué)，組成《腫瘤及腫瘤相關(guān)性癲癇》系列文獻(xiàn)的第二篇論述。
慢性癲癇相關(guān)性腫瘤，年輕人多見；多位于大腦皮質(zhì)，并且生長較局限。通常認(rèn)為腫瘤的致癇性是腫瘤自身與周圍腦組織相互作用的結(jié)果。癲癇相關(guān)性腫瘤中，膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤（glioneuronal tumors）所占比例較高，腫瘤化的膠質(zhì)細(xì)胞多表現(xiàn)為高度異化的細(xì)胞學(xué)特性。干細(xì)胞標(biāo)志物，尤其是CD34抗原是腫瘤細(xì)胞分化不成熟的免疫組化標(biāo)志。
LEATs的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前正在不斷地完善。該類腫瘤一般屬良性，也有報(bào)道指出術(shù)后可能復(fù)發(fā)甚至惡性變。因此，早期評(píng)估腫瘤惡性進(jìn)展的可能性，掌握LEATs的分子生物學(xué)特性顯得尤為重要。
一、來源于膠質(zhì)細(xì)胞的LEATs
1. 血管中心型膠質(zhì)瘤（angiocentric glioma，AG）
血管中心型膠質(zhì)瘤是發(fā)生于兒童和年輕人的良性腫瘤，以癲癇為主要表現(xiàn)。在磁共振T2加權(quán)和FLAIR序列上表現(xiàn)為高信號(hào)、強(qiáng)化不明顯；多發(fā)于額顳交界區(qū)。
在組織學(xué)上，AG內(nèi)的血管周圍通常排列著單形雙極的梭形細(xì)胞（圖1），核分裂象少見；幾乎不存在微血管增生和壞死，并且有類似于神經(jīng)鞘瘤的生長特性。
在免疫學(xué)上，膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）和S-100的表達(dá)提示AG來源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞；同時(shí)存在上皮膜抗原-EMA染色的胞質(zhì)點(diǎn)狀表達(dá)，表明該類腫瘤的前體細(xì)胞是室管膜細(xì)胞和伸長細(xì)胞，揭示其由室管膜分化而來的本質(zhì)。到目前為止，AG是LEATs中唯一在組織發(fā)生學(xué)上具有室管膜特點(diǎn)的腫瘤，該類腫瘤的數(shù)量在癲癇外科中心收治的腦腫瘤中不足3%。
圖1. 膠質(zhì)細(xì)胞來源的LEATs組織病理學(xué)和免疫表型特點(diǎn)。A1、A2. AG內(nèi)血管周圍排列著的單形雙極梭形細(xì)胞（蘇木精伊紅染色，H&E染色）；A3. 類似于室管膜瘤中的EMA點(diǎn)狀表達(dá)；B1. GFAP的免疫組化特點(diǎn)凸顯腫瘤的纖維化和血管周圍分布的生長模式；B2. 血管中心型膠質(zhì)瘤中，幾乎不存在Olig2的表達(dá)；注意在類反應(yīng)性增生膠質(zhì)細(xì)胞中的一些Olig2陽性的胞核；B3. 低Ki67陽性標(biāo)記指數(shù)表明該類腫瘤的良性生物學(xué)特征；C1、C2. 毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤包含疏松結(jié)構(gòu)的多級(jí)細(xì)胞和緊湊結(jié)構(gòu)的雙極細(xì)胞（C1中的箭頭指示玻璃樣小滴）以及大量的纖維間質(zhì)成分（C2的H&E染色所示）；C3. 實(shí)體腫瘤缺乏神經(jīng)絲蛋白免疫陽性的軸突，證實(shí)其緊湊型生長模式；D1、D2. GFAP和MAP2的免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞的“出毛”過程，增生緩慢；D3. Ki67免疫組化。（A1-D3中的比例尺-200μm）
2. 毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤（pilocytic astrocytoma，PA）
毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤含有豐富的星形膠質(zhì)細(xì)胞成分，其發(fā)病率在各個(gè)癲癇外科中心各不相同。PA多發(fā)于兒童，主要累及小腦、下丘腦和視交叉等部位，也可以發(fā)生于幕下或幕上的其它區(qū)域。
PA組織學(xué)的表現(xiàn)呈雙相型，具有微囊和高度分化的纖維樣成分，后者含有胞質(zhì)嗜酸的雙極毛細(xì)胞；腫瘤內(nèi)常見Rosenthal纖維和嗜酸性小體以及各種退行性改變，如鈣化、血管增生、某些炎性浸潤和蛛網(wǎng)膜下腔的成分；GFAP和MAP2的表達(dá)是其一大特點(diǎn)。盡管少數(shù)腫瘤可發(fā)生惡性變，總體上PA歸為WHO I級(jí)，屬良性腫瘤，呈膨脹性生長，有別于惡性腫瘤的浸潤性生長。
3. 彌漫性星形細(xì)胞瘤和其它膠質(zhì)瘤（diffuse astrocytoma and other gliomas，DA）
在LEATs中，常見的病理類型包括，彌漫性星形細(xì)胞瘤（DA，WHO II級(jí)）、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（OLC，WHO II級(jí)）和多形性黃色星形細(xì)胞瘤（PXA，WHO II級(jí)），其發(fā)病率在各個(gè)癲癇外科中心各不相同。以長期癲癇起病的DA患者預(yù)后通常較好，提示該類亞型的腫瘤有不同的分子生物學(xué)特點(diǎn)。另一類DA亞型存活率較高，由GFAP陽性表達(dá)的高分化星形膠質(zhì)細(xì)胞和MAP2陰性表達(dá)的低增殖細(xì)胞組成。在PXA中，常見梭形細(xì)胞和多核巨細(xì)胞，核異型多見；在黃色細(xì)胞瘤（xanthomatous）中可見脂質(zhì)小滴。此外，顯微鏡鏡下在PXA中，可見浸潤于微血管周圍的淋巴細(xì)胞、嗜酸性顆粒小體和間質(zhì)間豐富的網(wǎng)狀纖維。該腫瘤細(xì)胞多表達(dá)CD34，有惡性變的可能。PXA中某些與神經(jīng)元相關(guān)的抗原陽性表達(dá)，表明其來源于膠質(zhì)神經(jīng)元。與神經(jīng)元相關(guān)抗原的陽性表達(dá)在其它類型的腦腫瘤中更加明顯。
二、來源于膠質(zhì)神經(jīng)元的LEATs
1. 胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumor，DNTs）
DNTs多發(fā)生于顳葉，表現(xiàn)為生長于皮質(zhì)的多發(fā)結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)。以往統(tǒng)計(jì)的LEATs中，DNTs占14%左右，但在不同癲癇外科中心所占比例有所不同。根據(jù)腫瘤所含成分，DNTs可分為單純型、復(fù)合型和彌漫型三種組織學(xué)亞型。前兩者的共同特點(diǎn)是包含膠質(zhì)神經(jīng)元成分（glioneuronal element），由小型的、S-100表達(dá)陽性的少突膠質(zhì)細(xì)胞樣同質(zhì)性細(xì)胞組成。這類細(xì)胞垂直于皮質(zhì)表面排列成柱狀，同時(shí)包含“漂浮”在嗜酸性粒細(xì)胞間質(zhì)中的發(fā)育正常的神經(jīng)元（圖2）。單純型和復(fù)合型DNTs分別占18%和31%。
復(fù)合型DNTs的膠質(zhì)結(jié)節(jié)（glial nodules）具有多樣性分化和免疫組化特性，含某種特定的膠質(zhì)神經(jīng)元成分。
彌漫型DNTs缺乏膠質(zhì)神經(jīng)元成分結(jié)構(gòu)，但仍然作為DNTs的一個(gè)亞型，約占30%。有人認(rèn)為彌漫型DNTs的本質(zhì)是彌漫性膠質(zhì)瘤，因此歸為何種類型還有爭議。
DNTs大都屬良性，多數(shù)患者在術(shù)后達(dá)到無癲癇化生存狀態(tài)。也有報(bào)道指出，DNTs有惡性變的可能。DNTs的不同亞型與癲癇預(yù)后之間并沒有顯著的聯(lián)系。
正常形態(tài)的“漂浮”神經(jīng)元是否是“殘留神經(jīng)元細(xì)胞”以及DNTs本質(zhì)上是否就是膠質(zhì)瘤等問題存在不同的看法。在軟腦膜或腦室腫瘤中，存在“漂浮神經(jīng)元”的現(xiàn)象挑戰(zhàn)“殘留神經(jīng)元細(xì)胞”的假說。DNTs中，略微正常的神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)瘤類型中的神經(jīng)元有明顯的不同。
圖2. 膠質(zhì)神經(jīng)元來源的LEATs組織病理學(xué)和免疫表型特點(diǎn)。A1、A2. H&E染色的DNTs的典型表現(xiàn)：少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞（OLC）垂直于皮質(zhì)表面排列成柱狀以及“漂浮”在細(xì)胞間質(zhì)中的神經(jīng)元；A3. 阿辛藍(lán)染色和過碘酸雪夫氏反應(yīng)（PAS）；B1. “漂浮神經(jīng)元”表達(dá)神經(jīng)元胞核蛋白（NeuN）陽性；B2. 少突膠質(zhì)樣細(xì)胞表達(dá)S100蛋白；B3. Ki67只在個(gè)別胞核中表達(dá)陽性；C1、C2. H&E染色的節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤中含有大量的異常神經(jīng)元，在星形膠質(zhì)細(xì)胞纖維基質(zhì)中偶有雙核成分（C2箭頭所指）；C3. 腫瘤衛(wèi)星灶中可見CD34表達(dá)陽性；D1. 在異常和排列不規(guī)則的節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤細(xì)胞周圍，顯著表達(dá)突觸素（左）和嗜鉻素（右）；D2. 星形膠質(zhì)細(xì)胞顯著表達(dá)GFAP；D3.Ki67陽性標(biāo)記指數(shù)很低。（比例尺：A1、A3-C1、D2、D3為-200μm；A2、D1為-100μm；C2為-50μm；C3為-500μm）
2. 節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤和節(jié)細(xì)胞瘤（ganglioglioma and gangliocytoma）
節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤在癲癇患者中最多見，占原發(fā)性LEATs的40%；節(jié)細(xì)胞瘤較為罕見。節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤可發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各個(gè)部位，以顳葉為多。
在組織學(xué)上，節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤通常由腫瘤化的星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞構(gòu)成。神經(jīng)節(jié)細(xì)胞呈異型性，如細(xì)胞的大小、形態(tài)及極性各不相同，核周胞質(zhì)可見Nissl顆粒，胞內(nèi)含巨大而異形的雙核或多核。神經(jīng)節(jié)細(xì)胞簇周圍是膠質(zhì)細(xì)胞，異質(zhì)性明顯，可見少突膠質(zhì)細(xì)胞，胞質(zhì)內(nèi)含Rosenthal纖維。
其免疫組化特點(diǎn)有，在胞體周圍和彌漫性表達(dá)突觸素的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中，存在嗜鉻粒蛋白的表達(dá)和GFAP表達(dá)以及MAP去表達(dá)。腫瘤衛(wèi)星灶中，CD34的表達(dá)可能是起源于發(fā)育不良或受損的神經(jīng)前體細(xì)胞的標(biāo)志。在以慢性癲癇起病的節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤中，大于80%的患者在術(shù)后癥狀得到完全緩解并且存活期較長。然而，某些神經(jīng)病理學(xué)特點(diǎn)，如含有原漿型細(xì)胞成分、缺乏蛋白小滴和與腫瘤局部相關(guān)性CD34免疫標(biāo)志物的表達(dá)等均表明預(yù)后不佳，或可能出現(xiàn)間變。對(duì)于每例患者來說，分子遺傳學(xué)分析可以分辨基因組的變異，
在間變性復(fù)發(fā)腫瘤中呈高表達(dá)的CDK4，已經(jīng)應(yīng)用于原發(fā)性節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤患者的術(shù)前檢查，說明掌握腫瘤的分子病理學(xué)特點(diǎn)十分必要。
三、 LEATs的分子病理學(xué)特點(diǎn)
某些在腦腫瘤中常見的基因突變，如TP53和EGFR，在LEATs的節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤和毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤中卻很少見。IDH1和IDH2突變多見于彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，而在PA、DNTs和節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤中少見。BRAFV600E突變多見于PXA、節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤、DNTs和小腦PA。上述基因突變可以作為鑒別彌漫型膠質(zhì)瘤與其它在癲癇患者中常見腦腫瘤的分子生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。
最近的研究表明，BRAFV600E突變可見于節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤中的節(jié)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞，表明異常的神經(jīng)元細(xì)胞和腫瘤化的星形膠質(zhì)細(xì)胞可能來源于同一前體細(xì)胞。必須注意，分子遺傳學(xué)與免疫組化兩種分析方法得到的節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤中BRAFV600E突變的頻率不同。在功能上， BRAFV600E介導(dǎo)MAPK通路的激活，從而促進(jìn)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤中腫瘤膠質(zhì)細(xì)胞的增生，但遺傳學(xué)機(jī)制仍有待進(jìn)一步探討。
從節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤的基因表達(dá)來了解致癇機(jī)制具有重要的作用，有待進(jìn)一步研究。
四、結(jié)論與展望
以慢性癲癇起病的腦腫瘤多數(shù)良性，目前對(duì)LEATs 神經(jīng)病理學(xué)的理解正不斷深入，如何找到預(yù)示腫瘤復(fù)發(fā)或惡性變的標(biāo)志物是一大挑戰(zhàn)。手術(shù)治療上，腫瘤切除的手術(shù)方案需要從癲癇學(xué)和腫瘤學(xué)兩大方面去考慮。
對(duì)癲癇相關(guān)性腫瘤進(jìn)行分子病理學(xué)分類可以進(jìn)一步明確腫瘤的本質(zhì)，譬如2011年Blumcke等報(bào)告，將國際抗癲癇協(xié)會(huì)（International League Against Epilepsy，ILAE）分類的局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良（ focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD），將結(jié)合腫瘤（neoplasms）和發(fā)育不良病變（dysplastic lesions），定義為FCD IIIb型，是否正確有待分子生物學(xué)驗(yàn)證。
DNTs和節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤在各個(gè)癲癇外科中心所統(tǒng)計(jì)的發(fā)病率不同，因此必須縮小不同醫(yī)療單位對(duì)這兩類腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異。最近Thom等提出，將不能明確診斷的LEATs分為兩類：第一類是混合性膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，包含以下兩種混合病變，如節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤混合DNTs、DNTs混合PA和節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤混合PXA；第二類是彌漫性LEATs，該類病理特征不符合目前所知的任何一種類型的腫瘤，主要表現(xiàn)是增生細(xì)胞呈彌漫性皮質(zhì)浸潤生長。分子生物學(xué)的分析對(duì)闡明這些概念有重要意義。
腫瘤的致癇機(jī)制，包括腫瘤本身和腫瘤周圍的環(huán)境因素。制作癲癇動(dòng)物模型有助于對(duì)LEATs發(fā)病機(jī)制的深入研究和尋找新的抗癲癇方法。
（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院馬成鑫、馮睿編譯，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院吳勁松教授審校，《神外資訊》主編、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院陳銜城教授終審）
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