上個(gè)世紀(jì)90年代，我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率尚處于較低水平。然而，20年后的今天，乳腺癌已居女性十大腫瘤的首位，成為我國(guó)女性患者的主要死亡原因之一。中國(guó)2015年的數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)年新發(fā)乳腺癌26萬(wàn)例，死亡7萬(wàn)例。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，乳腺癌不是一種疾病，而是一類(lèi)疾病的統(tǒng)稱(chēng)。同為乳腺癌，有的患者對(duì)治療的反應(yīng)敏感，預(yù)后好，可長(zhǎng)期存活。而有的患者則對(duì)治療不反應(yīng)，預(yù)后差，存活時(shí)間短。造成這種差異的原因有哪些呢？且聽(tīng)我們慢慢道來(lái)。
圖1. 我國(guó)發(fā)病前十位惡性腫瘤的構(gòu)成比
長(zhǎng)期的研究顯示，與乳腺癌治療、預(yù)后相關(guān)的主要因素有三方面，即腫瘤的組織學(xué)類(lèi)型、分級(jí)和分期以及分子分型。其中后者在臨床上的地位越來(lái)越重要。
一、乳腺癌的組織學(xué)分型
通過(guò)對(duì)乳腺癌組織切片的觀察，可以將乳腺癌分為非浸潤(rùn)性癌和浸潤(rùn)性癌兩大類(lèi)。
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非浸潤(rùn)性癌
即原位癌，是指癌細(xì)胞未突破導(dǎo)管基底膜（導(dǎo)管原位癌），或未突破末梢導(dǎo)管/腺泡基底膜（小葉原位癌）。非浸潤(rùn)癌屬早期癌，其預(yù)后較好。
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浸潤(rùn)性癌
是指癌細(xì)胞突破導(dǎo)管或者腺泡基底膜，已向間質(zhì)浸潤(rùn)。臨床上絕大多數(shù)乳腺癌屬于浸潤(rùn)性癌。浸潤(rùn)性癌的預(yù)后差于非浸潤(rùn)性癌。
浸潤(rùn)性癌的類(lèi)型很多，其中最為多見(jiàn)的是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，它的預(yù)后與分級(jí)相關(guān)。其他類(lèi)型浸潤(rùn)性癌還有浸潤(rùn)性小葉癌、Paget病(濕疹樣癌)、髓樣癌、小管癌、黏液癌、浸潤(rùn)性乳頭癌、化生性癌等。
浸潤(rùn)性癌的預(yù)后除與類(lèi)型相關(guān)外，還須與分級(jí)和分期相結(jié)合來(lái)判斷。
二、乳腺癌的分級(jí)與分期
乳腺癌的分級(jí)與分期是制定治療方案和估計(jì)預(yù)后的重要參考，分級(jí)和分期越高，生存率越低。
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組織學(xué)分級(jí)
浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)。分級(jí)主要針對(duì)3個(gè)腫瘤特征進(jìn)行評(píng)判：腺管結(jié)構(gòu)、核的多形性和核分裂計(jì)數(shù)。應(yīng)用1~3計(jì)分系統(tǒng)對(duì)每個(gè)因素進(jìn)行獨(dú)立的評(píng)估，將3組數(shù)值加在一起可得到3~9的積分結(jié)果。其相應(yīng)的組織學(xué)級(jí)別判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：Ⅰ級(jí)（高分化）：3~5分；Ⅱ級(jí)（中分化）：6~7分；Ⅲ級(jí)（低分化）：8~9分。分級(jí)越低，預(yù)后越好；反之，預(yù)后差。
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臨床分期
乳腺癌常用的分期為T(mén)NM分期。T（Tumor）描述腫瘤原發(fā)灶的情況，隨著腫瘤體積的增加和鄰近組織受累范圍的增加，依次用T1-T4來(lái)表示。N（Lymph Node）描述區(qū)域淋巴結(jié)受累情況，未受累時(shí)，用N0 表示，隨著淋巴結(jié)受累程度和范圍的增加，依次用N1-N3來(lái)表示；M（Metastasis）描述遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(通常是血道轉(zhuǎn)移)情況，沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者用M0表示，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者用M1。TNM分期越低，預(yù)后越好；反之，預(yù)后差。
三、乳腺癌的分子分型
分子分型是乳腺癌的最新分類(lèi)方法。在一定程度上，該分型是透過(guò)形態(tài)學(xué)改變的“現(xiàn)象”看到了分子變化的“本質(zhì)”。該分型可用來(lái)準(zhǔn)確地指導(dǎo)患者的臨床治療、預(yù)測(cè)其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，故在臨床上越來(lái)越重要。
（一）
乳腺癌分子分型的歷史
圖2.乳腺癌分子分型的歷史
乳腺癌的分子亞型最早是2000年由Perou等[1]科學(xué)家，通過(guò)基因表達(dá)陣列分析而識(shí)別的。后來(lái)又有越來(lái)越多的研究，支持這種分型對(duì)治療和預(yù)后判斷的重要性[2, 3]。
他們總結(jié)出了乳腺癌的四種固有亞型（intrinsic subtypes）：Luminal A 型、Luminal B 型 、HER-2過(guò)表達(dá)型及基底樣型。圖2上部顯示Perou等科學(xué)家當(dāng)時(shí)發(fā)表的論文，目前引用超過(guò)一萬(wàn)次，圖2右邊是這篇論文的Figure1。文中以這種Heatmap方式來(lái)展示結(jié)果，在當(dāng)年是很新鮮的。當(dāng)然，現(xiàn)在這已是各類(lèi)腫瘤研究的標(biāo)配圖。
11年后的2011年，在國(guó)際乳腺癌大會(huì)上，51名專(zhuān)家達(dá)成共識(shí)，建議使用由臨床病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)而定義的分子分型[4]，以替代比較昂貴的基因芯片分型法。臨床病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)定義的亞型與固有亞型相似而不完全相同，但前者更具實(shí)用性。
由臨床病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)而定義的分子分型，是利用免疫組化技術(shù)，檢測(cè)雌激素受體（Estrogen Receptor，ER)、孕激素受體(Progesterone Receptor，PR)的表達(dá)，并檢測(cè)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 ,HER2）過(guò)度表達(dá)和/或擴(kuò)增及Ki-67標(biāo)記指數(shù)，作為識(shí)別腫瘤亞型的手段。根據(jù)ER、PR、HER-2及Ki-67四個(gè)分子標(biāo)記物的表達(dá)情況，將乳腺癌也分為四個(gè)類(lèi)型：Luminal A 型、Luminal B 型 、HER-2陽(yáng)性型及三陰型。
（二）
由臨床病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)而定義的各分子分型的判定標(biāo)準(zhǔn)及其臨床特點(diǎn)
1
判定標(biāo)準(zhǔn)
（1）Luminal A型：ER+、PR+、HER2-、Ki67<>
（2）Luminal B型：可分為兩種情況。一種為ER+、PR+、HER2-，Ki67指數(shù)增高；另一種為ER+、PR+、HER2+，Ki67為任何水平。
（3）HER-2陽(yáng)性型：ER-、PR-，HER-2過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增。
（4）三陰型：ER-、PR-、HER2-。三陰型乳腺癌和基底樣型乳腺癌有近80%的重合。
ER、PR和HER2的檢測(cè)已有相應(yīng)的指南或規(guī)定。
圖3. 乳腺癌各分子亞型的特點(diǎn)。
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臨床特點(diǎn)
乳腺癌分子分型中最重要的分子是激素受體。三分之二的乳腺癌表達(dá)ER和PR，這類(lèi)乳腺癌可采用激素或內(nèi)分泌治療（如使用雌激素拮抗劑Tamoxifen）。
第二重要的分子是HER-2。在激素受體陽(yáng)性的乳腺癌中，HER-2陰性者預(yù)后好；HER-2陽(yáng)性者預(yù)后次好。激素受體陰性的HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌，預(yù)后相對(duì)較差，但這類(lèi)患者可以使用赫賽汀進(jìn)行靶向治療。
赫賽汀是一種能特異性阻斷HER-2信號(hào)通路的人源化單克隆抗體，可以阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。激素受體陰性，且HER-2陰性的病例統(tǒng)稱(chēng)為三陰型乳腺癌。
三陰型乳腺癌占比10-15%，預(yù)后很差，容易復(fù)發(fā)，5年生存率只有15%，患者以年輕女性為多，目前還沒(méi)有特別有效的靶向治療手段。2015年因乳腺癌去世的年輕歌手姚貝娜就是三陰型患者，去世時(shí)才33歲。下表了總結(jié)乳腺癌各亞型的定義和治療策略。
表. 2011年國(guó)際乳腺癌大會(huì)專(zhuān)家組共識(shí)
亞型
定義
治療類(lèi)型
注釋
Luminal A型
ER和（或）PR陽(yáng)性
HER2陰性
Ki67低表達(dá)（＜14%）
單純內(nèi)分泌治療
Ki67染色的質(zhì)量控制非常重要；幾乎不需要化療，但要結(jié)合淋巴結(jié)狀態(tài)及其他危險(xiǎn)因素綜合制定治療策略
Luminal B型
Luminal B（HER2陰性）
ER和（或）PR陽(yáng)性
HER2陰性
Ki67高表達(dá)（≥14%）
內(nèi)分泌治療±細(xì)胞毒治療
多基因序列分析顯示，高增殖基因多可預(yù)測(cè)患者預(yù)后較差；如果不能進(jìn)行可靠的Ki67評(píng)估，可考慮其他替代指標(biāo)，如分級(jí)；這些替代性指標(biāo)也可用于區(qū)分Luminal A型和Luminal B（HER2陰性）型，而對(duì)后者是否選用化療及選擇具體化療方案，可能取決于內(nèi)分泌受體表達(dá)水平、危險(xiǎn)度和患者意愿。
Luminal B（HER2陽(yáng)性）
ER和（或）PR陽(yáng)性
HER2過(guò)表達(dá)或增殖
Ki67任何水平
細(xì)胞毒治療+內(nèi)分泌治療+抗HER2治療
對(duì)Luminal B（HER2陽(yáng)性）型，目前無(wú)證據(jù)顯示可省略細(xì)胞毒治療。
Erb-B2過(guò)表達(dá)型
HER2陽(yáng)性（非Luminal）
ER和PR缺失
HER2過(guò)表達(dá)或增殖
細(xì)胞毒治療+抗HER2治療
對(duì)非常低危（pT1a和淋巴結(jié)陰性）的患者可不考慮加用全身輔助治療。
基底樣型
三陰性（導(dǎo)管）
ER和PR缺失
HER2陰性
細(xì)胞毒治療
“三陰性”和“基底樣”有近80%的重合，前者還包括一些特殊組織學(xué)類(lèi)型，如低危（典型）髓樣癌和腺樣囊性癌；基底角蛋白染色有助于判定真正的基底樣型腫瘤。
參考文獻(xiàn)
[1]. Perou, C.M., et al., Molecular portraits of human breast tumours. Nature, 2000. 406(6797): p. 747-52.
[2]. Nielsen, T.O., et al., Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res, 2004. 10(16): p. 5367-74.
[3]. Cheang, M.C., et al., Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst, 2009. 101(10): p. 736-50.
[4]. Goldhirsch, A., et al., Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol, 2011. 22(8): p. 1736-47.
