不久前門診來了位患者，有冠心病、高血壓病史數(shù)年，常年服用阿司匹林、他汀、美托洛爾等藥物。
因外出匆忙，忘記帶藥，導(dǎo)致藥物中斷，3 天后患者突發(fā)胸悶憋氣、心慌心悸來就診，醫(yī)生告知這是美托洛爾突然停藥導(dǎo)致的后果。
美托洛爾是臨床上常用的心血管藥物，主要用來治療心力衰竭、心律失常、高血壓等疾病 [1, 2]。
用了美托洛爾治療后，是否可以驟然停藥？
美托洛爾對(duì)肝腎功能、妊娠哺乳期婦女有無影響？
支氣管哮喘及慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者能用嗎？
帶著這些用藥疑問，今天我們聊一聊關(guān)于美托洛爾的那些事兒。
一
美托洛爾停藥應(yīng)該注意什么？
長期服用美托洛爾的患者，尤其是缺血性心臟病患者，不能突然停藥，應(yīng)盡可能逐步撤藥，整個(gè)撤藥過程至少用 2 周時(shí)間，劑量逐漸減低，每次劑量減半，直至最后減至 25 mg 或 23.75 mg，停藥前最后的劑量至少給 4 天 [3]。
在撤除 β 受體阻滯劑期間，應(yīng)密切監(jiān)測患者，可能會(huì)使冠狀動(dòng)脈事件增加，包括心臟猝死的風(fēng)險(xiǎn)。
即使是僅接受高血壓治療的患者，也不能突然停止美托洛爾的治療 [4]。
二
肝腎功能受損患者可以使用嗎？
美托洛爾主要經(jīng)肝臟途徑代謝，腎功能對(duì)其清除率無明顯影響，因此腎功能損害的患者無需調(diào)整劑量 [5]。
對(duì)于肝功能不全的患者，美托洛爾在體內(nèi)血藥濃度可能顯著升高，因此美托洛爾應(yīng)從低劑量開始逐漸進(jìn)行劑量的滴定 [6]。通常肝硬化患者所用美托洛爾的劑量與肝功能正常者相同，僅在肝功能非常嚴(yán)重?fù)p害（如旁路手術(shù)患者）時(shí)才需考慮減少劑量。
三
妊娠期及哺乳期女性可以使用嗎？
1、妊娠期女性
美托洛爾 FDA 妊娠分級(jí)為 C 級(jí)，可能有害。
一項(xiàng)有關(guān)妊娠期 β 受體阻滯劑暴露與胎兒心臟畸形風(fēng)險(xiǎn)的研究 [7] 顯示，β 受體阻滯劑通常不會(huì)增加心臟缺陷的幾率。
但美托洛爾與胎兒生長減慢有關(guān)，妊娠晚期使用美托洛爾可能會(huì)導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)心動(dòng)過緩和低血糖等癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加 [8]。
藥品說明書 [3, 4] 提醒，妊娠期女性服用 β 受體阻滯劑會(huì)減少胎盤灌注，可引起生長遲緩、宮內(nèi)死亡、流產(chǎn)及早產(chǎn)。
2、哺乳期女性
對(duì)于哺乳期女性，美托洛爾可進(jìn)入乳汁，但在治療劑量下不大可能會(huì)危及嬰兒。
四
支氣管哮喘或 COPD 患者可以使用嗎？
1、支氣管哮喘
非選擇性 β 受體阻滯劑對(duì)支氣管平滑肌 β2 受體有阻斷作用，可使呼吸道阻力增加，誘發(fā)或加重支氣管哮喘，而美托洛爾屬于選擇性 β1 受體阻滯劑，對(duì) β2 受體作用較弱。
美托洛爾說明書中未禁用于哮喘、慢性阻塞性肺疾??；但在注意事項(xiàng)中提醒，對(duì)支氣管哮喘或其他慢性阻塞性肺病患者，應(yīng)同時(shí)給予足夠的擴(kuò)支氣管治療 [9]。
2020 年歐洲呼吸病學(xué)會(huì)發(fā)表的《心臟選擇性 β1 阻滯劑在哮喘中的使用：文獻(xiàn)回顧與全球藥物警戒安全性報(bào)告》提示，使用選擇性 β1 阻滯劑未增加哮喘急性發(fā)作，僅一例哮喘患者發(fā)生可能由選擇性 β1 阻滯劑導(dǎo)致死亡的報(bào)告 [10]。此前 NEJM 也有發(fā)表綜述《哮喘患者高血壓病的治療》指出，不推薦單獨(dú)的 β 受體阻滯劑治療，特別是 60 歲以上老人 [11]。
因此，建議哮喘患者，如有指征使用 β 受體阻滯劑，應(yīng)盡可能選擇 β1 受體阻滯劑，初始治療時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察，從小劑量開始，逐步上調(diào)滴定，對(duì)于嚴(yán)重哮喘患者應(yīng)考慮短期住院監(jiān)護(hù) 24 小時(shí) [12]。
2、慢性阻塞性肺疾病
根據(jù)歐洲心臟雜志最新發(fā)表的系統(tǒng)綜述和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，COPD 患者使用 β 受體阻滯劑不但安全還可減少全因與住院死亡率 [13]。
相關(guān)指南及專家共識(shí) [13-15] 也表明，COPD 患者若有適應(yīng)癥尤其心血管疾病指征，可選擇較為安全的 β1 受體阻滯劑，減少急性加重并改善預(yù)后。用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測，避免不良反應(yīng)。
指南共識(shí)推薦 [13-15]
指南共識(shí)相關(guān)建議
慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病診治管理專家共識(shí)（2022）? 合并 COPD 的心血管疾病患者應(yīng)按照指南使用選擇性 β1 受體阻滯劑
慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021 年修訂版）? 無論是治療心絞痛或是心肌梗死，應(yīng)用高選擇性 β1 受體阻滯劑治療是安全的，如有應(yīng)用指征，則獲益多于潛在風(fēng)險(xiǎn)；? COPD 患者心房顫動(dòng)如應(yīng)用 β 受體阻滯劑，應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用高選擇性 β1 受體阻滯劑，同時(shí)亦應(yīng)遵循 COPD 的治療常規(guī)；? COPD 患者高血壓的治療，應(yīng)按照高血壓指南進(jìn)行，可選用高選擇性 β1 受體阻滯劑，不會(huì)改變 LABA 療效或增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。
GOLD 2022? COPD 合并心衰患者推薦使用 β1 受體阻滯劑，可改善生存率；? 若有心血管指征，應(yīng)使用選擇性 β1 受體阻滯劑；
? β 受體阻滯劑不應(yīng)單獨(dú)用于預(yù)防 COPD 急性加重。
五
術(shù)前需要停用嗎？
手術(shù)前應(yīng)告知麻醉師患者已接受琥珀酸美托洛爾緩釋片治療。
正在進(jìn)行手術(shù)的患者，不推薦停用 β 受體阻滯劑治療。
若手術(shù)前要停用本品，必須至少在 48 小時(shí)前停藥，除非有特殊情況，如甲狀腺毒癥和嗜鉻細(xì)胞瘤 [3]。
對(duì)于非心臟手術(shù)的患者，應(yīng)避免迅速開始應(yīng)用高劑量美托洛爾，高劑量的美托洛爾可能導(dǎo)致心動(dòng)過緩、低血壓和中風(fēng)，包括可能引起具有心血管風(fēng)險(xiǎn)因素患者死亡率 [16]。
六
美托洛爾不能和哪些藥物聯(lián)用？
美托洛爾經(jīng)細(xì)胞色素 P450 的同工酶 CYP2D6 代謝，不僅可發(fā)生藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用，也可發(fā)生藥效學(xué)方面的相互作用。
1、應(yīng)避免與下列藥物合并使用 [3, 4]
巴比妥類藥物巴比妥類藥物（對(duì)戊巴比妥作過研究）可通過酶誘導(dǎo)作用使美托洛爾的代謝增加。
普羅帕酮普羅帕酮可通過 CYP2D6 途徑抑制美托洛爾的代謝，使美托洛爾的血漿濃度升高 2～5 倍；由于普羅帕酮也具有 β 受體阻滯效應(yīng)，其與美托洛爾的聯(lián)合使用不適宜。
維拉帕米維拉帕米和 β 受體阻滯劑對(duì)于房室傳導(dǎo)和竇房結(jié)功能有相加的抑制作用。
2、聯(lián)用需調(diào)整劑量的藥物 [3, 4]
胺碘酮胺碘酮的半衰期很長（約 50 天），這意味著在胺碘酮治療停止后較長的一段時(shí)間內(nèi)，使用美托洛爾仍有可能發(fā)生兩藥的相互作用。
I 類抗心律失常藥物I 類抗心律失常藥物與 β 受體阻滯劑有相加的負(fù)性肌力作用，故在左心室功能受損的患者中，有可能引起嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)副作用。
非甾體類抗炎/抗風(fēng)濕藥NSAID 可抵消 β 受體阻滯劑的抗高血壓作用。
苯海拉明苯海拉明可能抑制 CYP2D6 底物的代謝，增強(qiáng)美托洛爾的作用。
地爾硫?非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑和 β 受體阻滯劑對(duì)于房室傳導(dǎo)和竇房結(jié)功能有相加的抑制作用，已有兩藥合用發(fā)生明顯心動(dòng)過緩的病例報(bào)道。
腎上腺素接受非選擇性 β 受體阻滯劑治療的患者，在給予腎上腺素后發(fā)生明顯的高血壓和心動(dòng)過緩。
西咪替丁合用可增加美托洛爾的血藥濃度。
奎尼丁奎尼丁可抑制美托洛爾的代謝，結(jié)果使后者的血漿濃度顯著升高。
可樂定β 受體阻滯劑有可能加重可樂定突然停用時(shí)所發(fā)生的反跳性高血壓。
利福平利福平可誘導(dǎo)美托洛爾的代謝，導(dǎo)致后者的血藥濃度降低。
SSRI 類抗抑郁藥此類藥可能抑制 CYP2D6 底物的代謝，增強(qiáng)美托洛爾的作用。
七
小結(jié)
1、服用美托洛爾不可擅自驟然停藥，整個(gè)撤藥過程至少需 2 周時(shí)間，停藥前最后的劑量至少服用 4 天。
2、腎功能損害者無需調(diào)整劑量，肝功能不全的患者，從低劑量開始服用，嚴(yán)重肝功能損害患者需減少劑量。
3、對(duì)胎兒和新生兒可能產(chǎn)生不利影響，妊娠期婦女不可使用；哺乳期婦女慎用，停藥或者停止哺乳。
4、支氣管哮喘與 COPD 患者慎用。有心血管疾病指征的患者，可選擇較為安全的 β1 受體阻滯劑，小劑量起始服用，同時(shí)給予足夠的擴(kuò)支氣管治療。
5、美托洛爾經(jīng) CYP2D6 代謝，可與其他藥物產(chǎn)生相互作用，如發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。
專家點(diǎn)評(píng)
·
FDA 在美托洛爾的 Boxed Warning 中指出：在缺血性心臟病患者中，突然停止 β 受體阻滯劑治療后，可能導(dǎo)致心絞痛加劇，在某些情況下，還會(huì)發(fā)生心肌梗死。由于冠狀動(dòng)脈疾病很常見，有些可能尚未被識(shí)別，因此即使是僅接受高血壓治療的患者，也不應(yīng)驟然停止美托洛爾治療。
此外，應(yīng)注意美托洛爾在特殊人群中的使用原則，如肝腎功能不全者、COPD 患者、哮喘患者以及圍術(shù)期的患者等。由于美托洛爾及其代謝產(chǎn)物 α-羥基美托洛爾可穿過胎盤，妊娠期間服用 β 受體阻滯劑可能會(huì)增加新生兒發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。如果妊娠期因病情需要必須使用 β 受體阻滯劑，應(yīng)監(jiān)測胎兒生長，并在分娩后 48 小時(shí)監(jiān)測新生兒是否有心動(dòng)過緩、低血糖和呼吸抑制的現(xiàn)象。
藥物相互作用方面，美托洛爾主要經(jīng) CYP2D6 代謝，部分經(jīng) CYP2C19 代謝，氟西汀、帕羅西汀、奎尼丁等是 CYP2D6 的強(qiáng)效抑制劑，阿比特龍、西那卡塞、度洛西汀等是 CYP2D6 的中效抑制劑，以上藥物與美托洛爾合用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測不良反應(yīng)。
