作者團隊帶頭人簡介
袁林喜
男，1983年9月生，博士?，F(xiàn)任西交利物浦大學(xué)健康與環(huán)境科學(xué)系副教授、博士生導(dǎo)師。
2010年6月于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)獲得博士學(xué)位，2007-2008年在加拿大渥太華大學(xué)（University of Ottawa）訪問學(xué)習(xí)。2018-2019年任國際硒研究學(xué)會副秘書長，2020年至今擔任國際硒研究學(xué)會常務(wù)理事、國際硒研究學(xué)會中國青年分會主席、中國地方病協(xié)會氟砷硒專業(yè)委員會委員。致力于以“One Health”（同一健康）理念研究微量元素（特別是硒）從土壤到腸道的健康效應(yīng)，包括：微量元素與有害物質(zhì)的相互作用、微量元素與植物根際微生物的相互作用、微量元素與腸道微生物的相互作用、以及微量元素的形態(tài)分析方法研究，發(fā)表專著/章節(jié)/?？?部、相關(guān)學(xué)術(shù)論文/會議論文110篇，其中SCI論文50篇、EI論文23篇，授權(quán)發(fā)明專利9項。作為項目負責人承擔國家自然科學(xué)基金1項、江蘇省自然科學(xué)基金1項、國家博士后自然科學(xué)基金1項、廣西重大科技專項-富硒農(nóng)業(yè)專項子課題5項。
通訊地址：江蘇省蘇州市西交利物浦大學(xué)
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文章導(dǎo)讀
新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠狀病毒SARS-CoV-2引起的疾病, 在全球范圍內(nèi)大面積傳播, 嚴重威脅公眾的健康。研究發(fā)現(xiàn): COVID-19易感人群與缺鋅人群存在顯著的重合性; 從機制上, 微量元素鋅具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、抗炎等生理功能, 存在潛在的預(yù)防或治療COVID-19的作用。臨床試驗結(jié)果證實: 單獨使用鋅補充劑對COVID-19的治療可能無效, 但鋅結(jié)合羥氯喹(HCQ)、阿奇霉素(AZM)的三聯(lián)療法對COVID-19的早期治療是有效的。值得嘗試開展鋅與其他COVID-19治療試劑的聯(lián)合給藥治療的臨床研究。進一步開展鋅鹽阻斷多蛋白加工和抑制病毒復(fù)制活性的試驗研究, 可為闡明鋅鹽在對抗COVID-19中的潛在作用提供機制參考。
本文節(jié)選自 李嘉媛, 張若辰等發(fā)表于《肥料與健康》2022年第6期的文章《微量元素鋅在對抗新型冠狀病毒肺炎中的作用研究進展》，全文請點擊以下鏈接閱讀：
文章引用格式：李嘉媛, 張若辰等. 微量元素鋅在對抗新型冠狀病毒肺炎中的作用研究進展[J]. 肥料與健康, 2022，49 (6):1-8.
新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是一種由新型冠狀病毒即嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)引起的疾病，通過呼吸、咳嗽、打噴嚏或說話時從嘴巴或鼻子中噴出的飛沫傳播，傳染性極強，現(xiàn)已蔓延至世界各地。根據(jù)一項流行病學(xué)生態(tài)統(tǒng)計研究顯示，美國縣級水平上的土壤鋅的地球化學(xué)濃度與COVID-19病死率呈顯著負相關(guān)。在巴西的一項臨床研究中，79%的重癥患者表現(xiàn)出缺鋅癥狀，而且缺鋅癥狀與發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)呈顯著正相關(guān)。在患有心血管疾病、自身免疫性疾病、動脈粥樣硬化、肝硬化和各種慢性炎癥的患者中，經(jīng)常觀察到低血清鋅水平，這些人群也是新冠病毒的易感人群。同時，老年人和療養(yǎng)院居民也被認為是鋅缺乏易感人群。
一項對日本COVID-19感染者的調(diào)查指出，大多數(shù)重癥患者表現(xiàn)出鋅水平的亞健康或低鋅血癥狀，其可能是COVID-19發(fā)生的重要預(yù)測因素。鋅的補充對保護組織細胞、重建或平衡免疫系統(tǒng)至關(guān)重要，這一點可能是缺鋅導(dǎo)致個體易感COVID-19的因素之一；同時，感染期間的生理炎癥和氧化反應(yīng)也可以通過補鋅來調(diào)節(jié)。目前已有多項試驗研究使用營養(yǎng)補充劑或聯(lián)合多種補充劑預(yù)防和治療COVID-19，其中微量元素鋅被認為是很有潛力的。因此，本文將著重討論鋅對SARS-CoV-2病毒的抵抗機制，以及單獨或聯(lián)合補鋅在治療COVID-19上的臨床效果與潛力，以期為科學(xué)認識和理解微量元素鋅在對抗COVID-19中的作用提供參考。
1 鋅對COVID-19的抗病毒作用
SARS-CoV-2病毒感染伴隨著纖毛上皮的損傷和纖毛的運動障礙，從而損害起保護屏障作用的黏液纖毛清除能力。研究表明，補充鋅可以增加缺鋅大鼠支氣管上皮纖毛的長度和數(shù)量，同時提高體外培養(yǎng)纖毛的擺動頻率。因此，鋅的補充在理論上可以改善SARS-CoV-2病毒誘導(dǎo)的黏液纖毛清除功能障礙，同時也增強了體外保護屏障對病毒的抵御。此外，鋅也被認為是一種膜穩(wěn)定劑，有助于維持細胞骨架的完整性。膜緊密連接蛋白(如ZO-1和Claudin-1)的表達被補鋅所增強，以增強呼吸道上皮的屏障功能。慢性阻塞性肺疾病(COPD)模型表明，降低鋅水平會導(dǎo)致呼吸道上皮細胞的滲漏。含有硫酸鋅的聯(lián)合補充劑可以顯著減少重癥病房COVID-19患者對機械通氣的需求，改善了肺損傷。此外，在保護肺完整性中，高鋅水平也幫助肺部適應(yīng)大潮氣量機械通風的刺激。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)是一種含鋅金屬酶，主要分布在氣管上皮細胞、肺內(nèi)皮和肺泡細胞，SARS-CoV-2在其Spike蛋白(刺突蛋白)與細胞受體ACE2互相作用后進入細胞。鋅穩(wěn)態(tài)對于ACE2酶的活性至關(guān)重要，因為鋅會與其活性中心結(jié)合，所以缺鋅狀態(tài)會增強ACE2受體的活性，大大提高SARS-CoV-2的感染風險。此外，高鋅水平降低了煙酰胺腺苷二核苷酸依賴性脫乙酰酶(Sirt-1)的活性，從而降低了Sirt-1介導(dǎo)的ACE2表達，降低病毒進入的能力。
在病毒識別中，鋅指蛋白ZCCHC3與RNA結(jié)合并激活視黃酸誘導(dǎo)基因-I樣受體(RIP-1)來促進細胞內(nèi)RNA病毒的檢測，觸發(fā)了由下游抗病毒基因激活的抗病毒反應(yīng)。同時，在人絨毛膜細胞上使用鋅離子載體可以抑制流感病毒的復(fù)制。現(xiàn)有的研究表明，鋅有可能通過產(chǎn)生抗病毒干擾素IFN-α和IFN-γ來抑制病毒與黏膜細胞的結(jié)合和最終病毒的復(fù)制。對非洲綠猴腎細胞培養(yǎng)的研究表明，鋅可以通過介導(dǎo)RNA聚合酶(RdRp，核心復(fù)制酶)失活來抑制SARS冠狀病毒的復(fù)制。此外，鋅離子可以通過影響類3c蛋白酶(3CLpro)加工而成的復(fù)制酶產(chǎn)物非結(jié)構(gòu)蛋白(nsp)的功能和折疊來調(diào)節(jié)冠狀病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。
2 鋅對COVID-19的免疫調(diào)節(jié)作用
鋅已被證實與先天性免疫和適應(yīng)性免疫有密切關(guān)系，免疫系統(tǒng)的不平衡會增加傳染病的易感性。對于先天性免疫，體內(nèi)的自然殺傷(NK)細胞、巨噬細胞和中性粒細胞都會受到低鋅水平的干擾。中性粒細胞對炎癥引起肺損傷十分重要，而中性粒細胞胞外陷阱的募集和形成可通過體內(nèi)補鋅來減弱，并且適當?shù)难a鋅(約100 μmol/L)可以保證粒細胞正常的吞噬作用，每天攝入100 mg鋅就足以抑制免疫反應(yīng)。鋅補充劑顯著提升了NK細胞的數(shù)量和細胞毒性，NK細胞的改善有助于COVID-19患者的臨床恢復(fù)。對于適應(yīng)性免疫，鋅還影響著細胞毒性T淋巴細胞(CD8+T細胞)的增殖和發(fā)育，尤其是CD8+T細胞和其前體細胞(如CD73+T細胞。體外研究表明，在低鋅濃度小鼠中，小鼠不成熟的T細胞(CD4+CD8+T細胞)凋亡率更高。對兒童的補鋅研究發(fā)現(xiàn)，可以通過增加外周血中CD4+CD3+細胞的數(shù)量來提供T細胞的免疫反應(yīng)。對于COVID-19患者而言，淋巴細胞計數(shù)上的恢復(fù)與臨床恢復(fù)有很大關(guān)聯(lián)，如CD14+T細胞的增加會有效改善患者的恢復(fù)。CD8+T細胞數(shù)量明顯減少被認為與COVID-19的不良預(yù)后有關(guān)。
鋅穩(wěn)態(tài)直接影響了免疫細胞的形成和細胞因子的分泌，并間接改變先天免疫對它們的刺激。鋅含量可以調(diào)節(jié)血漿白細胞介素-6(IL-6)的濃度，而IL-6被猜測是造成嚴重免疫介導(dǎo)肺損傷以及巨噬細胞活化綜合征(MAS)的原因，這種癥狀與COVID-19重癥患者的癥狀重疊。有很多證據(jù)表明這種細胞因子與鋅水平有關(guān)，IL-6會誘導(dǎo)鋅結(jié)合金屬硫蛋白(MT)、α2-巨球蛋白(α2-M)的表達，降低鋅的可用性。IL-6隨著年齡的增長而增加，造成鋅可用度的持續(xù)受損，從而導(dǎo)致免疫衰老。同時，鋅缺乏會影響T輔助細胞(Th細胞)，導(dǎo)致Th1和Th2分泌細胞因子的功能紊亂。此外，缺鋅會上調(diào)STAT3通路，增強炎癥反應(yīng)。
3 鋅對COVID-19的抗炎作用
激肽－激肽釋放酶系統(tǒng)與先天性炎癥密切相關(guān)。高相對分子質(zhì)量激肽原(HMWK)由血漿激肽釋放酶處理為緩激肽，緩激肽通過刺激內(nèi)皮細胞上的緩激肽受體(B2R)進一步代謝成為[Des-Arg9]-緩激肽。[Des-Arg9]-緩激肽是緩激肽受體(B1R)的重要配體，B1R在炎癥條件下上調(diào)，刺激增強促炎反應(yīng)和血管收縮導(dǎo)致的器官損傷，其中就包括ARDS。研究表明，COVID-19會失調(diào)激肽－激肽釋放酶系統(tǒng)，促進患者炎癥的發(fā)生。含鋅金屬酶血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)的抑制會減少[Des-Arg9]-緩激肽的降解，從而增加對B1R的刺激作用，增強炎癥和促進血管收縮。因此，鋅缺乏導(dǎo)致的ACE2抑制可能成為B1R促炎作用的潛在增強劑。
COVID-19嚴重癥狀的標志是過度炎癥、氧化應(yīng)激和免疫失敗。氧化應(yīng)激已被認為是衰老帶來的幾種慢性疾病的重要促成因素，如動脈粥樣硬化、心血管疾病和免疫性疾病，這些疾病患者同時也是前文提到的COVID-19的風險人群?；钚匝踝杂苫?ROS)的水平升高會導(dǎo)致氧化應(yīng)激和促炎反應(yīng)朝著更劇烈的方向發(fā)展，尤其是針對肺部疾病。但通常可以通過補充鋅來保護身體器官免受ROS的損傷，在誘導(dǎo)急性肺損傷前24 h補鋅可以顯著減輕炎癥和組織損傷。有研究表明，鋅增加了活化血小板中ROS的產(chǎn)生；在血小板達到一定量時，ROS的產(chǎn)生對于防止血小板聚集有較大作用，但與鋅的抗氧化特性并不沖突。同時，氧化應(yīng)激也會產(chǎn)生一些副產(chǎn)物丙二醛(MDA)、4-羥基烯醛(HAE)和一氧化氮，大量氮化物向肺部的募集同樣也會導(dǎo)致全身炎癥和器官衰竭。在一組對老年受試者的臨床試驗中，MDA、HAE和一氧化氮在補鋅組下降幅度更大，但在補充鋅6個月以后不再顯著降低。
晚期COVID-19感染的特征是全身累及器官并發(fā)癥和伴隨的細胞因子風暴。大量促炎因子如α腫瘤壞死因子(TNF-α)和白細胞介素1β(IL-1β)向肺部的募集和對組織的破壞會導(dǎo)致永久性肺損傷與器官衰竭，這被認為是導(dǎo)致COVID-19晚期癥狀的機制。活化的白細胞和巨噬細胞會產(chǎn)生TNF-α和IL-1β，補充鋅可以抑制單核細胞中TNF-α和IL-1βmR NA的離體誘導(dǎo)以及限制TNF-α和IL-1β的離體產(chǎn)生。鋅的補充還可以阻止TNF-α誘導(dǎo)的核因子-κB(NF-κB)活化，NF-κB參與人類單核細胞、巨噬細胞、早幼粒細胞(HL-60)中炎癥因子的表達。A20是一種鋅指蛋白，鋅通過A20蛋白的表達對NF-κB的激活產(chǎn)生抑制作用下調(diào)炎癥因子，從而產(chǎn)生抗炎效果。
未完待續(xù)......
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