Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17
作者：Tal Iram, Fabian Kern, Achint Kaur, Saket Myneni, Allison R. Morningstar, Heather Shin, Miguel A. Garcia, Lakshmi Yerra, Robert Palovics, et al.
期刊：Nature
發(fā)表時(shí)間：2022/05/11
Recent understanding of how the systemic environment shapes the brain throughout life has led to numerous intervention strategies to slow brain ageing1,2,3. Cerebrospinal fluid (CSF) makes up the immediate environment of brain cells, providing them with nourishing compounds4,5. We discovered that infusing young CSF directly into aged brains improves memory function. Unbiased transcriptome analysis of the hippocampus identified oligodendrocytes to be most responsive to this rejuvenated CSF environment. We further showed that young CSF boosts oligodendrocyte progenitor cell (OPC) proliferation and differentiation in the aged hippocampus and in primary OPC cultures. Using SLAMseq to metabolically label nascent mRNA, we identified serum response factor (SRF), a transcription factor that drives actin cytoskeleton rearrangement, as a mediator of OPC proliferation following exposure to young CSF. With age, SRF expression decreases in hippocampal OPCs, and the pathway is induced by acute injection with young CSF. We screened for potential SRF activators in CSF and found that fibroblast growth factor 17 (Fgf17) infusion is sufficient to induce OPC proliferation and long-term memory consolidation in aged mice while Fgf17 blockade impairs cognition in young mice. These findings demonstrate the rejuvenating power of young CSF and identify Fgf17 as a key target to restore oligodendrocyte function in the ageing brain.
衰老，是所有人不得不面對(duì)的過(guò)程。開(kāi)始感覺(jué)到衰老的一個(gè)典型跡象就是記憶力的下降：人們常常會(huì)忘記生活中的一件件小事，記錯(cuò)日常用品的擺放位置，或是在原本熟稔于心的路線(xiàn)上走錯(cuò)路……記憶力為什么會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而下降；面對(duì)這一規(guī)律，我們有機(jī)會(huì)逆天改命嗎？一項(xiàng)發(fā)表于《自然》雜志的研究給出令人意外的答案。斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)教授Tony Wyss-Coray帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，將年輕小鼠的腦脊液注射至老年小鼠的大腦中，能逆轉(zhuǎn)后者的記憶衰退，提升記憶力。我們期待，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)最終能幫助我們恢復(fù)失去的記憶力。
早在2014年，Wyss-Coray教授團(tuán)隊(duì)就發(fā)表了一項(xiàng)影響深遠(yuǎn)的成果：同樣是在小鼠實(shí)驗(yàn)中，將年輕者的血漿輸給老年個(gè)體后，老年個(gè)體的大腦變年輕了。此后幾年，他們進(jìn)一步解釋了年輕血液為什么能逆轉(zhuǎn)大腦衰老——不僅找到了多個(gè)與大腦衰老密切相關(guān)的血漿蛋白，去年他們還在愛(ài)運(yùn)動(dòng)的年輕小鼠血液里找到了保護(hù)大腦的關(guān)鍵蛋白，這種好處甚至可以通過(guò)血液移植分享給懶惰小鼠。（更多閱讀：今日《自然》：運(yùn)動(dòng)后的血漿，能讓躺平小鼠長(zhǎng)出更多腦細(xì)胞？）
▲最新論文的兩位通訊作者Tal Iram博士（左）和Tony Wyss-Coray教授（右）（圖片來(lái)源：斯坦福大學(xué)個(gè)人主頁(yè)）
其實(shí)，當(dāng)Wyss-Coray教授在20多年前開(kāi)啟大腦衰老相關(guān)的研究時(shí)，首先想到的研究對(duì)象不是血液，而是腦脊液——這種存在于大腦與脊髓中的液體，可以說(shuō)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的“血漿”，對(duì)正常的大腦發(fā)育至關(guān)重要；但隨著年齡增長(zhǎng)，腦脊液的功能也在衰退。但是，他很快就擱置了這個(gè)想法，因?yàn)?span style="box-sizing: border-box;font-weight: bolder;">提取腦脊液的技術(shù)難度太高了。為此，Wyss-Coray教授轉(zhuǎn)而開(kāi)始研究血液，并取得了上述系列突破。直到5年前，當(dāng)Tal Iram博士開(kāi)始在Wyss-Coray實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任博士后時(shí)，她再次提出了這個(gè)大膽的想法：從年輕小鼠的腦室中提取液體，研究能否通過(guò)腦脊液的轉(zhuǎn)移恢復(fù)老年大腦的活力。又一次，研究者需要挑戰(zhàn)如何進(jìn)入腦脊液循環(huán)的封閉通道。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)設(shè)想，Iram博士用了一整年的不懈努力，終于找到了從小鼠大腦中收集這種無(wú)色液體的方法。通過(guò)高難度的手術(shù)，Iram博士可以從一只麻醉的年輕小鼠的大腦中提取大約10微升的腦脊液——或者說(shuō)，是一滴血體積的十分之一。當(dāng)她終于收集到大約90微升腦脊液，就會(huì)通過(guò)一個(gè)容器將它們一次性植入一只老年小鼠的背部。實(shí)驗(yàn)中的老年小鼠已經(jīng)經(jīng)過(guò)了改造：頭骨已經(jīng)被鉆了一個(gè)小孔，而背部則是植入了一個(gè)泵，可以用一根細(xì)管將液體通過(guò)小孔泵入小鼠的大腦。在手術(shù)后的一周時(shí)間內(nèi)，植入的年輕腦脊液緩慢抵達(dá)大腦。接下來(lái)，便是設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)這些大鼠記憶力的變化。在進(jìn)行上述實(shí)驗(yàn)之前，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)對(duì)這些老年小鼠進(jìn)行了訓(xùn)練：他們對(duì)小鼠的腳部施加電擊，同時(shí)發(fā)出閃光和聲音。這樣，小鼠就建立起一項(xiàng)特殊的記憶：當(dāng)同樣的閃光與聲音再次出現(xiàn)，即使沒(méi)有施加電擊，小鼠也會(huì)因?yàn)榛叵肫痣姄舻奶弁炊鴩樀媒┳ ?/span>在植入年輕腦脊液的幾周之后，研究團(tuán)隊(duì)檢驗(yàn)了還有多少小鼠能記住這段記憶。結(jié)果是，植入年輕腦脊液的老年小鼠中，有40%在閃光和聲音出現(xiàn)時(shí)呆住不動(dòng)；而在輸入人工腦脊液的對(duì)照組中，保留這段記憶的比例只有18%。
▲年輕小鼠的腦脊液提升老年小鼠的記憶力，并促進(jìn)了少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的增殖與分化（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
因此，年輕腦脊液似乎的確起到了提升記憶力的作用。但Wyss-Coray教授團(tuán)隊(duì)并未就此止步，接下來(lái)他們希望找到參與這個(gè)過(guò)程的具體細(xì)胞與信號(hào)分子。研究團(tuán)隊(duì)首先借助單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)，揭示了記憶中心海馬體中的變化。在這里，他們發(fā)現(xiàn)有大約270個(gè)基因的表達(dá)隨著年輕腦脊液的到來(lái)而發(fā)生變化。其中變化最為顯著的，是調(diào)控少突膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)上調(diào)。少突膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)元末尾生產(chǎn)一種名為髓磷脂的神經(jīng)元外側(cè)脂質(zhì)。如果將神經(jīng)元連接看作電線(xiàn)，那么覆蓋在神經(jīng)元周?chē)乃枇字拖喈?dāng)于電線(xiàn)的絕緣層——它們保護(hù)神經(jīng)元，并且促進(jìn)神經(jīng)元的高效交流。
▲流程圖展示了注射年輕腦脊液如何提升記憶力（圖片來(lái)源：參考資料[2]）
在我們產(chǎn)生新的記憶時(shí)，干細(xì)胞（少突膠質(zhì)前體細(xì)胞）收到信號(hào)，在信號(hào)的指示下形成新的少突膠質(zhì)細(xì)胞。但隨著年齡增長(zhǎng)，信號(hào)開(kāi)始減弱，因此新生的少突膠質(zhì)細(xì)胞減少，髓磷脂產(chǎn)量也相應(yīng)地下降，失去絕緣層的神經(jīng)元的交流也受到阻礙。而在植入年輕腦脊液之后，這個(gè)過(guò)程也得到了加強(qiáng)。那么，年輕腦脊液究竟是通過(guò)哪些信號(hào)分子，提升了老年小鼠的記憶力？Wyss-Coray教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了進(jìn)一步的篩選。他們發(fā)現(xiàn)，一種名為Fgf17的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子可能是其中的關(guān)鍵。當(dāng)他們將這種蛋白注入老年小鼠的腦脊液中，即使沒(méi)有年輕的腦脊液，這些小鼠的記憶力也得到了改善；相反，給年輕小鼠注射Fgf17抗體后，這些年輕者的記憶力也下降了。
當(dāng)然，要想利用這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)開(kāi)發(fā)出真正有效的療法，還有很長(zhǎng)的路要走。畢竟，在人體中提取、植入腦脊液，無(wú)論是技術(shù)還是倫理上，都面臨著巨大的挑戰(zhàn)。相比之下，Wyss-Coray教授也指出，更可能實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化方式，是利用小分子藥物來(lái)模擬Fgf17蛋白的作用，而這也需要大量的后續(xù)研究。此外，除了Fgf17，是否還有其他蛋白質(zhì)會(huì)影響記憶，也需要更多研究來(lái)確認(rèn)。總體而言，這項(xiàng)研究開(kāi)辟了一個(gè)全新的領(lǐng)域，對(duì)于大腦環(huán)境隨年齡變化的方式，這項(xiàng)研究也填補(bǔ)了關(guān)鍵空白。我們期待這項(xiàng)研究將成為一個(gè)起點(diǎn)，為基于這類(lèi)蛋白質(zhì)的潛在療法打開(kāi)全新的大門(mén)。從血液到腦脊液，這些不斷涌現(xiàn)的新發(fā)現(xiàn)或許最終能為我們逆轉(zhuǎn)大腦衰老。參考資料：
[1] Iram, T., Kern, F., Kaur, A. et al. Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04722-0
[2] Young cerebrospinal fluid improves memory in old mice. Retrieved May 11th, 2022 from https://www.nature.com/articles/d41586-022-00860-7
[3] Transfusion of brain fluid from young mice is a memory-elevating elixir for old animals. Retrieved May 11th, 2022 from https://www.statnews.com/2022/05/11/transfusion-of-young-cerebrospinal-fluid-is-memory-elevating-elixir/
[4] Spinal Fluid From Young Mice Sharpened Memories of Older Rodents. Retrieved May 11th, 2022 from https://www.nytimes.com/2022/05/11/science/mice-aging-memory-spinal-fluid.html
