本文探討了第三代新型AEDs拉考沙胺治療局灶性癲癇發(fā)作的療效和安全性。
本文來源：Doty P, et al. Ann N Y Acad Sci. 2013 Jul;1291:56-68
新診癲癇患者通常應(yīng)使用抗癲癇藥物（AEDs）單一療法作為起始治療，若單藥治療無法控制癲癇發(fā)作，臨床醫(yī)生需考慮是否換用其他AEDs或引入添加治療藥物。
目前對(duì)每種AEDs的相對(duì)優(yōu)點(diǎn)仍存在爭(zhēng)議，且仍有1/3患者的癥狀無法得到有效控制，因此仍需開發(fā)有效且耐受性良好的新型AEDs。
今天我們就以一種第三代新型AEDs拉考沙胺（LCM）為例，來探討這種藥治療局灶性發(fā)作癲癇患者的研究進(jìn)展，包括作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)特征、療效和安全性。
01
拉考沙胺的作用機(jī)制與傳統(tǒng)AEDs不同
與傳統(tǒng)AEDs(如卡馬西平、苯妥英、拉莫三嗪)通過增強(qiáng)電壓門控鈉通道的快失活而發(fā)揮抗癲癇作用不同，LCM是首個(gè)選擇性增強(qiáng)鈉離子通道慢失活的第三代新型AED，如圖1。
研究結(jié)果表明，在臨床相關(guān)濃度下，LCM通過選擇性增強(qiáng)鈉通道慢失活來抑制神經(jīng)元的重復(fù)性放電，從而減少了活性鈉通道的長(zhǎng)期可用性，但又不影響正常的生理活動(dòng)[1]。
圖1. 鈉通道電壓依賴性激活和失活
02
拉考沙胺的藥代動(dòng)力學(xué)特征
LCM的藥代動(dòng)力學(xué)特征包括快速吸收、在批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)(中國(guó)獲批的最大治療劑量為400mg/d)血漿濃度與劑量呈正比、對(duì)細(xì)胞色素P450酶無誘導(dǎo)或抑制作用、與血漿蛋白的結(jié)合率較低(<15%) [2]。
LCM口服給藥后可在1-4h內(nèi)達(dá)最大血藥濃度，消除半衰期約為13h，每日兩次給藥3天后達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。LCM主要通過腎臟排泄和生物轉(zhuǎn)化而被消除。
因LCM的低血漿蛋白結(jié)合率和對(duì)細(xì)胞色素P450酶無誘導(dǎo)或抑制作用，使其與常用處方藥無具有臨床意義的藥物相互作用。LCM對(duì)其它AEDs的血藥濃度無顯著影響[3]，且研究表明LCM不影響地高辛、二甲雙胍、奧美拉唑、華法林或口服避孕藥(左炔諾孕酮/炔雌醇)的藥代動(dòng)力學(xué)[4]。
03
拉考沙胺治療局灶性癲癇發(fā)作的療效
表1總結(jié)了LCM用于局灶性發(fā)作癲癇患者(POS)的關(guān)鍵性臨床研究。
表1. 拉考沙胺治療POS的關(guān)鍵性研究總結(jié)
SP667研究(拉考沙胺200，400，或600mg/d vs. 安慰劑)
SP667研究[5]共納入421例成人POS患者，以1:1:1:1隨機(jī)分為安慰劑組、LCM 200 mg/d組、400 mg/d組和600mg/d組(中國(guó)最大獲批劑量為400mg/d)；約84%的患者在添加LCM治療前已使用過2個(gè)AEDs進(jìn)行聯(lián)合治療，約50%的患者既往已服用≥7種AEDs。
盡管為難治性患者群體，但在意向性治療人群(ITT)和符合方案集人群(PPS)中對(duì)主要療效變量進(jìn)行評(píng)估顯示：與安慰劑相比，LCM(400mg/d和600mg/d)添加治療顯著減少發(fā)作頻率(如表2)；對(duì)于LCM 200mg/d的療效，在PPS中觀察到主要療效指標(biāo)與安慰劑相比有顯著性差異(如表2)。
SP667研究是首次發(fā)表的評(píng)估LCM添加治療療效和安全性的研究，其結(jié)果支持進(jìn)一步發(fā)展LCM作為POS的添加治療藥物。
SP754研究 (拉考沙胺400或600mg/d vs. 安慰劑)
SP754研究[6]共納入405例成人POS患者，以1:2:1隨機(jī)分為安慰劑組、LCM 400mg/d組和600mg/d組(中國(guó)最大獲批劑量為400mg/d)；大多數(shù)患者(82.1%)同時(shí)服用2-3種AEDs，近半數(shù)患者既往已服用≥7種AEDs。
在ITT和PPS中對(duì)療效變量進(jìn)行評(píng)估顯示：與安慰劑相比，LCM(400mg/d和600mg/d)顯著減少發(fā)作頻率(如表2)；400mg/d組和600mg/d組的發(fā)作減少百分比相當(dāng)。因此，400mg/d組即可平衡良好的療效和安全性。
SP755 研究(拉考沙胺200或400mg/d vs. 安慰劑)
SP755研究[7]共納入485例成人POS患者，以1:1:1隨機(jī)分為安慰劑組、LCM 200mg/d組和400mg/d組。大多數(shù)患者(86.7%)同時(shí)服用2-3種AEDs，超過1/3的患者既往已服用≥7種AEDs。在ITT和PPS中對(duì)患者的發(fā)作減少百分比中值進(jìn)行評(píng)估顯示：LCM添加治療(200mg/d和400mg/d)顯著減少發(fā)作頻率；LCM 400mg/d組的50%有效率顯著優(yōu)于安慰劑組(如表2)。
表2. 在POS患者中進(jìn)行的拉考沙胺Ⅱ/Ⅲ期臨床研究的療效結(jié)果
對(duì)3項(xiàng)在POS患者中進(jìn)行的拉考沙胺Ⅱb/Ⅲ期研究的匯總分析
匯總分析中共納入1294例患者(ITT)，基線時(shí)患者每28天的發(fā)作頻率中值為11.5。匯總分析的主要療效終點(diǎn)為每28天發(fā)作頻率的變化及50%有效率(發(fā)作頻率減少≥50%)。通過對(duì)ITT人群進(jìn)行拉考沙胺所有劑量研究，觀察到與安慰劑相比，50%有效率和發(fā)作頻率均有顯著改善(如圖2)。
圖2A. 匯總分析：發(fā)作減少百分比中值(%)
圖2B. 匯總分析：50%有效率
拉考沙胺長(zhǎng)期研究
3項(xiàng)對(duì)Ⅱb/Ⅲ期注冊(cè)研究的長(zhǎng)期開放性擴(kuò)展研究[8,9,10]目前已完成，其主要目的是評(píng)估長(zhǎng)期服用拉考沙胺的安全性和耐受性。關(guān)于這些研究的主要安全結(jié)果將在下面的安全性部分進(jìn)行討論。
關(guān)于療效結(jié)果，在每項(xiàng)研究的每個(gè)隊(duì)列完成研究后對(duì)患者的發(fā)作減少百分比中值和有效率進(jìn)行評(píng)估。研究結(jié)果顯示：在1年、2年、3年和4年的完成隊(duì)列中，發(fā)作減少百分比的中值分別為53.4%、55.2%、58.1%和62.5%；在50%有效率方面也觀察到類似的結(jié)果：在1年、2年、3年和4年的完成隊(duì)列中，50%有效率分別為52.8%、56.5%、58.7%和62.5%，拉考沙胺持續(xù)有效。
04
拉考沙胺的安全性和耐受性
在POS患者中進(jìn)行的拉考沙胺Ⅱb/Ⅲ期研究
3個(gè)獨(dú)立的Ⅱb/Ⅲ期研究(SP667、SP754和SP755)報(bào)告的不良事件和停藥數(shù)據(jù)類似，最常見的治療相關(guān)不良事件(TEAEs)與中樞神經(jīng)和胃腸道系統(tǒng)有關(guān)。
· SP667研究在治療期間(滴定+維持期)最常見的TEAEs(發(fā)生率≥10%)是頭暈、頭痛、惡心、疲勞、共濟(jì)失調(diào)、視力異常、嘔吐、復(fù)視、嗜睡和眼球震顫。導(dǎo)致患者停藥的最常見TEAEs(發(fā)生率≥5%)是頭暈、惡心、共濟(jì)失調(diào)、嘔吐和眼球震顫。
· SP754研究也有類似的結(jié)果，導(dǎo)致停藥的最常見的原因是頭暈和協(xié)調(diào)性異常。
· 在SP755研究中，發(fā)生率≥10%的TEAEs是頭暈、頭痛和復(fù)視。因TEAEs停藥的患者比例相對(duì)較低，停藥的常見原因包括復(fù)視、眩暈、嘔吐和驚厥。
長(zhǎng)期研究
對(duì)3項(xiàng)開放性研究進(jìn)行匯總分析，共計(jì)1054例患者接受了LCM治療。最常見的TEAEs是頭暈(37.2%)、頭痛(18.8%)、鼻咽炎(15.7%)和復(fù)視(15.4%)。大多TEAEs僅為輕度或中度?？傮w而言，長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中觀察到的LCM安全性結(jié)果與短期研究中報(bào)告的結(jié)果相似，表明LCM具有良好的長(zhǎng)期耐受性。
05
拉考沙胺獲批及臨床應(yīng)用
基于在成人POS患者中進(jìn)行的3項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、Ⅱb/Ⅲ期研究，拉考沙胺已于2008年、2009年分別獲美國(guó)食品及藥物管理局(FDA)、歐洲藥物管理局(EMA)批準(zhǔn)用于成人(美國(guó)≥17歲，歐洲≥16歲) POS患者的添加治療。
06
結(jié)論：在癲癇治療中的地位及對(duì)未來的指導(dǎo)意義
拉考沙胺是一種第三代新型AED，因其良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征、與其他藥物無具有臨床意義的藥物相互作用等優(yōu)勢(shì)，拉考沙胺已被廣泛地研究且已證實(shí)了其作為POS患者添加治療的療效和安全性。
拉考沙胺在POS患者中的有效性是支持將鈉離子通道的慢失活作為癲癇治療靶點(diǎn)的重要證據(jù)，這可能為癲癇患者提供新的治療方案。
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