胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的內(nèi)科治療進(jìn)展
陳 潔
中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科
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*臨床腫瘤學(xué)論壇,2011年7月25日,21-24.
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine neoplasm,NEN）是一組起源于具有胺前體攝取和脫羧能力的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的具有顯著異質(zhì)性的腫瘤。根據(jù)其胚胎起源，NEN一般被分為前腸、中腸或后腸腫瘤。胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GastroenteropancreaticNeuroendocrine Neoplasm,GEP-NEN）是最常見的NEN類型，約占所有NEN的65-75%。約50%的GEP- NEN病人在確診時已經(jīng)出現(xiàn)局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
GEP- NEN可發(fā)生于消化系統(tǒng)任何部位，根據(jù)腫瘤是否具有激素分泌功能和有無出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，臨床上將GEP- NEN分為非功能性和功能性兩大類。GEP- NEN的最新病理分類如下： 1.神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（Neuroendocrinetumor,NET）：是高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，由相似于正常內(nèi)分泌特征的細(xì)胞所組成，表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌分化的一般標(biāo)志物（通常彌漫性強(qiáng)陽性表達(dá)Syn和CgA）和部位相關(guān)的激素，核異型性輕至中度，分級為G1和G2（Ki-67指數(shù)<20%）。net neuroendocrine=''>20%）。3.混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoendocrine carcinoma, MANEC）：是一種形態(tài)學(xué)上能形成可識別的腺上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞兩種成分的惡性腫瘤，兩種成分的任何一種至少占30%。
GEP- NEN的治療是在個體化基礎(chǔ)上的多學(xué)科綜合治療，其治療手段包括手術(shù)治療、放射介入治療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（Peptide Radio ReceptorTherapy,PRRT）等。GEP- NEN的內(nèi)科治療包括化學(xué)治療、生物治療和分子靶向治療。本文將就GEP- NEN的內(nèi)科治療進(jìn)展做一介紹。
目前認(rèn)為細(xì)胞毒藥物對于分化差（Ki-67指數(shù)>20%），進(jìn)展快速的GEP- NEC可作為一線治療，但對分化良好的GEP- NET其治療作用有限。對GEP- NEC治療有效的化療方案主要為順鉑聯(lián)合依托泊苷（EP方案），其總有效率（ORR）在53~67%之間，但療效不持久，總生存時間（OS）小于16個月。分化良好的GEP- NET對傳統(tǒng)的細(xì)胞毒化療藥物總體而言不敏感，阿霉素、5-氟尿嘧啶、鏈脲霉素、達(dá)卡巴嗪、順鉑、紫杉醇、替莫唑胺、培美曲塞、鏈脲霉素等多個藥物曾用于GEP- NET的化療，單藥有效率在6%~26%之間。以鏈脲霉素為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療方案（如鏈脲霉素+阿霉素或鏈脲霉素+5-氟尿嘧啶）能提高胰腺NET治療的總有效率至45~63%之間，但對于胃腸NET則未能較單藥療效提高。以鏈脲霉素為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合化療方案例如鏈脲霉素+替莫唑胺+卡培它濱未能顯示較兩藥聯(lián)合化療方案有療效上的優(yōu)勢，而毒性反應(yīng)則明顯增加。
生物治療和分子靶向治療是近年GEP- NET治療研究的熱點(diǎn)，并顯示出良好的前景。GEP- NET的生物治療主要包括干擾素和生長抑素類似物治療。干擾素早在上世紀(jì)80年代已經(jīng)開始用于GEP- NET的治療，其可能的作用機(jī)制包括對腫瘤細(xì)胞增殖周期的阻滯、抑制腫瘤血管生成、激活細(xì)胞免疫等，目前臨床應(yīng)用最多的是IFN-α。干擾素可在一定程度上改善GEP- NET患者的癥狀和生化指標(biāo)，但腫瘤縮小較少見（<10%），而且目前已發(fā)表的有關(guān)干擾素對GEP- NET治療的臨床研究大部分為小樣本研究，隨機(jī)對照研究很少。部分研究也比較了干擾素單藥與干擾素+生長抑素類似物聯(lián)合治療GEP- NET的效果，結(jié)果顯示聯(lián)合治療并不優(yōu)于單藥治療，而聯(lián)合治療的藥物副作用明顯增加。
生長抑素受體（Somatostatin receptor，SSTR）包括SSTR1、SSTR 2、SSTR 3、SSTR 4和SSTR5五個亞型。約80%的GEP- NET細(xì)胞膜表達(dá)生長抑素受體，特別是SSTR2和SSTR5。生長抑素類似物通過與GEP- NET細(xì)胞膜上生長抑素受體結(jié)合能抑制激素及神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，改善激素過度分泌所致的癥狀，因此在早期的GEP- NET治療中生長抑素類似物主要被用以改善和控制功能性GEP- NET的激素相關(guān)臨床癥狀，例如類癌綜合征。最近的研究則發(fā)現(xiàn)生長抑素類似物也可通過直接和間接的途徑調(diào)控腫瘤增殖、調(diào)亡和血管生成的信號通路，發(fā)揮直接抑瘤作用。目前臨床主要使用長效生長抑素類似物包括長效奧曲肽和蘭瑞肽進(jìn)行GEP- NET的治療。曲肽和蘭瑞肽均對SSTR2和SSTR5具有高親和力。此外一種作用于SSTR1、2、3和5的新型生長抑素類似物帕瑞肽也已經(jīng)完成了在GI- NET中的II期臨床試驗。2009年發(fā)表的PROMID試驗是GEP- NET生物治療史上的首個前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心III期臨床試驗。該試驗共納入85例轉(zhuǎn)移性高分化中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，隨機(jī)分為長效奧曲肽（30mg im/28天）組和安慰劑組，試驗的主要終點(diǎn)為至腫瘤進(jìn)展的中位時間（Timeto tumor progression,TTP）,次要終點(diǎn)為腫瘤客觀有效率和總體生存時間。試驗結(jié)果證實長效奧曲肽與安慰劑比較能顯著延長轉(zhuǎn)移性高分化中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的TTP（14.3月vs 6月），治療6個月后長效奧曲肽組的腫瘤穩(wěn)定率為66.7%而安慰劑組為37.2%，而且無論在有功能和無功能的腫瘤患者中均能觀察到類似的治療反應(yīng)，這也進(jìn)一步證明了生長抑素類似物的直接抑瘤作用。值得注意的是亞組分析中原發(fā)腫瘤切除并肝轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷較小的患者（肝臟累及0%-10%）接受長效奧曲肽治療后TTP獲益尤為顯著（29.4月vs 6.1月），這一結(jié)果提示或可在原發(fā)腫瘤可完全切除的GEP- NET患者中開展以生長抑素類似物作為術(shù)后輔助治療的進(jìn)一步臨床試驗。
分子靶向治療致力于在控制GEP- NET細(xì)胞生長和血管生成的重要信號通路中尋找治療靶點(diǎn)，目前最受關(guān)注的為mTOR受體信號通路和VEGF受體信號通路。PI3K/Akt/mTOR受體信號通路在NET腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、代謝和血管生成中發(fā)揮重要作用。針對此信號通路的靶向藥物哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target ofrapamycin, mTOR)抑制劑依維莫司（
everolimus）已經(jīng)在晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中完成了III期臨床試驗，并取得了顯著的效果。2011年發(fā)表的RADIANT-3試驗共納入410例晚期、進(jìn)展性、低或中等級胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者，是迄今為止這一患者人群中最大規(guī)模的安慰劑對照III期隨機(jī)臨床試驗。受試對象隨機(jī)分為依維莫司（10mg/日）組和和安慰劑組，試驗的主要終點(diǎn)無進(jìn)展生存時間（Progression-freesurvival,PFS）。結(jié)果證實依維莫司與安慰劑比較能顯著延長晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的無進(jìn)展生存期（11月vs 4.6月），依維莫司的療效在所有亞組中均有體現(xiàn)，依維莫司組治療18個月的無進(jìn)展生存率為34%而安慰劑組僅為9%。依維莫司的不良反應(yīng)大多為1~2級，包括口腔炎、皮疹、腹瀉、疲勞和感染等，3~4級嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較低。血管生成是大多數(shù)實體腫瘤發(fā)生進(jìn)展的重要條件。與其他實體腫瘤類似，大部分GEP-NET腫瘤細(xì)胞都表達(dá)包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體、血小板衍生生長因子（PDGF）及其受體、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）及其受體等促血管生成因子，因此針對這些因子的靶向藥物可以通過抑制血管生成而發(fā)揮抑瘤作用。作用于VEGFR、PDGFR等多個靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases,RTKs）抑制劑舒尼替尼（Sunitinib）也已經(jīng)在晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中完成了III期臨床試驗并與RADIANT-3試驗同期發(fā)表。該試驗共納入171例高分化、進(jìn)展期的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者，隨機(jī)分為舒尼替尼（37.5mg/日）組和和安慰劑組，試驗的主要終點(diǎn)無進(jìn)展生存時間（Progression-freesurvival,PFS）, 次要終點(diǎn)為腫瘤客觀有效率和總體生存時間以及安全性。試驗結(jié)果證實舒尼替尼與安慰劑比較也能顯著延長晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的無進(jìn)展生存期（11.4月vs 5.5月）；治療6個月后舒尼替尼組的無進(jìn)展生存率為71.3%而安慰劑組僅為43.2%。舒尼替尼組的常見不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、乏力、嘔吐和中性粒細(xì)胞減少等，其安全性與在其他腫瘤的臨床研究類似。其他一些作用于各種促血管生成因子的靶向藥物包括貝伐單抗（Bevacizumab）、索拉非尼(Sorafenib)、帕唑帕尼（Pazopanib）也正在進(jìn)行GEP- NET治療的II期臨床實驗。
值得注意的是，由于生長抑素受體信號通路、mTOR受體信號通路和VEGF受體信號通路之間存在交互作用，因此今后針對GEP- NET的治療將嘗試不同靶向和生物治療藥物之間的聯(lián)合，目前已經(jīng)有數(shù)個臨床試驗正在進(jìn)行中，包括依維莫司+長效奧曲肽的RADIANT-1，RADIANT-2試驗、索拉非尼+貝伐單抗、帕唑帕尼+長效奧曲肽、貝伐單抗+長效奧曲肽等，結(jié)果值得期待。
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