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血清 TSH 上限是診斷甲減和亞臨床甲減的一線指標(biāo)。在沒(méi)有獲得本國(guó)妊娠婦女調(diào)查數(shù)據(jù)之前，我國(guó)普遍采用美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA） 指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)（妊娠早期血清 TSH>2.5 mIU/L）診斷我國(guó)妊娠婦女甲減，歐洲甲狀腺學(xué)會(huì)指南也推薦采用 ATA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)是否適用于世界各國(guó)？是否適合中國(guó)妊娠婦女？最近幾年，越來(lái)越多的臨床證據(jù)表明，妊娠早期血清 TSH 上限切點(diǎn)值 2.5 mIU/L 不僅不適合中國(guó)妊娠婦女，也不適合美國(guó)和其他國(guó)家的妊娠婦女。

我們根據(jù)美國(guó)生化學(xué)會(huì) (NACB) 建議的方法，應(yīng)用電化學(xué)免疫發(fā)光法建立了本地區(qū)妊娠早期婦女血清 TSH 的參考值。根據(jù)這個(gè)參考值篩查了 4,800 例妊娠 4 ～12 周婦女及 2,000 例非妊娠婦女甲狀腺功能，對(duì)其中 535 例妊娠婦女進(jìn)行妊娠中期及妊娠晚期隨訪。

妊娠早期 TSH 參考值上限是 4.87 mIU/L，而不是 ATA 指南提出的 2.5 mIU/L。如果采用 2.5 mIU/L 為切點(diǎn)值，妊娠早期亞臨床甲減的患病率高達(dá) 27.8%。但是，如果采用妊娠特異性的 TSH 切點(diǎn)值，妊娠早期亞臨床甲減的患病率只有 4%。我們對(duì)在妊娠早期按照 TSH>2.5 mIU/L 診斷的亞臨床甲減隨訪到妊娠晚期，發(fā)現(xiàn)僅有 20.3% 的婦女仍然符合亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

來(lái)自國(guó)內(nèi)其他調(diào)查也證實(shí)，我國(guó)妊娠早期婦女 TSH 參考值上限>2.5mIU/L。提示妊娠早期 TSH 上限 2.5 mIU/L 不適合中國(guó)妊娠婦女，診斷妊娠期亞臨床甲減必須采用妊娠特異性的 TSH 參考值，否則會(huì)導(dǎo)致過(guò)度診斷。我們的研究還發(fā)現(xiàn)，妊娠 4～6 周的婦女可以采用非妊娠婦女的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)檠?TSH 水平從妊娠 7 周開(kāi)始出現(xiàn)顯著降低。

2011 年，ATA 制定的「妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南」推薦妊娠早期 TSH 上限值為 2.5 mIU/L，其主要依據(jù)是來(lái)自 2004—2009 年的 8 項(xiàng)研究，共納入妊娠早期婦女 5 500 例，妊娠早期 TSH 上限值為 2.1～3.67 mIU/L。但是，在指南發(fā)表之后來(lái)自亞洲、歐洲以及美國(guó)的近 2 萬(wàn)例妊娠婦女的數(shù)據(jù)表明，妊娠早期 TSH 參考值上限>2.5 mIU/L，接近 4.0 mIU/L。所以，在即將更新的 ATA 指南中也摒棄了妊娠早期 TSH 2.5 mIU/L 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議采用妊娠期特異的血清 TSH 參考值。

比較我國(guó)和國(guó)外的調(diào)查結(jié)果可以看出，我國(guó)妊娠早期婦女 TSH 水平高于國(guó)外研究。究其原因，NACB 建議確定 TSH 參考值的方法排除了甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體 (TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體 (TgAb) 陽(yáng)性、具有甲狀腺疾病家族史和個(gè)人史、甲狀腺腫大和服用了影響甲狀腺功能藥物 (雌激素除外) 的患者。但事實(shí)上，影響 TSH 的因素還有很多，有些因素對(duì)于特殊的人群可以不予考慮，例如生理節(jié)律、季節(jié)變化、種族、性別、年齡；而另外一些因素是必須考慮的，例如孕齡、試劑來(lái)源和檢測(cè)方法、體重和碘營(yíng)養(yǎng)狀況。我國(guó)實(shí)施普遍食鹽加碘法規(guī)以來(lái)，總體人群的血清 TSH 輕度升高，所以，推測(cè)我國(guó)妊娠婦女 TSH 水平的升高與整體人群 TSH 水平有關(guān)。

綜上，妊娠早期 TSH>2.5 mIU/L 作為甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)不適合中國(guó)妊娠婦女，必須采取妊娠特異性的 TSH 標(biāo)準(zhǔn)診斷妊娠期甲狀腺疾病，否則可導(dǎo)致過(guò)度診斷。妊娠 4～6 周的婦女可以采取普通人群的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

T4 是診斷妊娠期甲減和低 T4 血癥的關(guān)鍵指標(biāo)。臨床普遍采用 (電) 化學(xué)免疫分析法測(cè)定 FT4 和/或 TT4。妊娠期選擇哪個(gè)指標(biāo)、何種檢測(cè)方法更合適？

妊娠期由于甲狀腺素結(jié)合球蛋白 (TBG) 水平增加，使得結(jié)合型 T4 水平升高，TT4 水平隨之升高。但需要注意的是，TT4 水平在妊娠 7 周開(kāi)始逐漸升高，直到妊娠 16 周才達(dá)到平穩(wěn)的水平，約是非妊娠時(shí)的 1.5 倍，并持續(xù)到分娩。所以，在妊娠 16 周之前，TT4 是逐漸升高的過(guò)程，例如在妊娠 12 周 TT4 僅是基礎(chǔ)值的 1.33 倍。非妊娠狀態(tài) TT4 參考值乘以 1.5 作為妊娠期 TT4 參考值只適合于妊娠 16 周之后，用于妊娠早期是不合適的。

FT4 的檢測(cè)方法也是頗有爭(zhēng)議的問(wèn)題。目前臨床廣泛采用的 (電) 化學(xué)免疫發(fā)光法測(cè)定的 FT4 事實(shí)上并非真正的 FT4。血清 FT4 的濃度僅占 TT4 的 0.03%。妊娠時(shí) TBG 濃度增加、白蛋白濃度減少等因素會(huì)影響 FT4 測(cè)定的準(zhǔn)確性。FT4 測(cè)定最好是先采用平衡透析或高效液相色譜超濾將 FT4 與結(jié)合型的 T4 分開(kāi)，然后再應(yīng)用敏感的儀器，例如電感耦合等離子體質(zhì)譜儀 (inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS) 測(cè)定微量的 FT4。這是妊娠期 FT4 檢測(cè)最準(zhǔn)確的方法，但是耗時(shí)費(fèi)力而且儀器昂貴，不能在臨床上廣泛應(yīng)用。

免疫化學(xué)發(fā)光法和 ICP-MS 方法測(cè)得的 FT4 是否有很好的相關(guān)性決定了臨床能否應(yīng)用 FT4 作為診斷指標(biāo)，在這方面一直存有爭(zhēng)議。

最近，我們?cè)诘膺m量地區(qū)根據(jù) NACB 的標(biāo)準(zhǔn)選擇妊娠婦女，同一人群從妊娠 8 周縱向觀察到 36 周，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用 (電) 化學(xué)發(fā)光法測(cè)得的 FT4 與 ICP-MS 測(cè)得的 FT4 有相似的變化趨勢(shì)，結(jié)果與以往的研究一致，提示 (電) 化學(xué)免疫發(fā)光法測(cè)得的 FT4 可以作為妊娠期的診斷指標(biāo)。

妊娠早期由于絨毛膜促性腺激素 (hCG) 的作用，F(xiàn)T4 水平升高，通常升高基礎(chǔ)值的 10%～15%，到妊娠中期，F(xiàn)T4 水平逐漸下降，妊娠晚期較基礎(chǔ)值降低 15% 左右。FT4 下降的原因包括以下幾個(gè)方面：hCG 水平下降；TBG 水平升高，TT4 濃度升高；胎盤(pán)Ⅱ型、Ⅲ型脫碘酶活性增加；鐵缺乏；體重增加等。另外，不同的試劑盒得到的 FT4 參考范圍也有所不同，所以妊娠期 FT4 應(yīng)采用試劑特異和妊娠特異的參考值。

無(wú)論是我國(guó)還是國(guó)外的指南均建議妊娠期婦女亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于 TPOAb 陽(yáng)性的亞臨床甲減妊娠婦女，推薦給予左甲狀腺素 (L-T4) 治療。但是由于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不足，對(duì)于 TPOAb 陰性的亞臨床甲減妊娠婦女，既不予反對(duì)，也不推薦給予 L-T4 治療。

是否需要治療的證據(jù)來(lái)自妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)后代智力的影響。研究顯示，根據(jù)妊娠期 TSH 參考值上限診斷的亞臨床甲減無(wú)論 TPOAb 是否陽(yáng)性均增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、高血壓、妊娠糖尿病、先兆子癇和低體重兒等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，妊娠早期 TSH 大于妊娠特異正常參考值上限使后代智力和運(yùn)動(dòng)能力發(fā)育指數(shù)下降，在妊娠早期（<8 周）l-t4="" 治療能使后代智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)免受影響。因此，根據(jù)="" tsh="" 妊娠特異性參考值診斷的亞臨床甲減無(wú)論="" tpoab="" 是否陽(yáng)性均應(yīng)考慮="" l-t4="">

妊娠早期 TSH> 2.5 mIU/L 但低于妊娠特異性參考值上限的研究雖然有限，但仍然發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤(pán)早剝的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。我們調(diào)查了既往沒(méi)有不良妊娠史、妊娠< 9="" 周的婦女="" 3="" 315="" 例，根據(jù)妊娠特異性的="" tsh="" 參考值（0.29～5.22="" miu/l）進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示與="" tsh="" 0.29～2.50="" miu/l="" 組相比，不伴="" tpoab="" 或="" tgab="" 陽(yáng)性、單純="" tsh="">2.50～5.22 mIU/L 的妊娠婦女，流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高 62%（OR 1.62，95%CI 0.96～2.73），如果同時(shí)伴甲狀腺自身抗體陽(yáng)性，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增大（OR 4.96，95%CI 2.76～8.90）。

提示，對(duì)合并甲狀腺自身抗體陽(yáng)性或既往有流產(chǎn)等不良妊娠史的妊娠早期婦女，如果 TSH>2.5 mIU/L，考慮 L-T4 治療。根據(jù)妊娠特異性 TSH 參考值上限診斷的亞臨床甲減，L-T4 治療劑量的選擇、治療目標(biāo)和監(jiān)測(cè)頻率可以參考指南的推薦。妊娠早期 TSH>2.5 mIU/L 但低于妊娠特異性參考值上限的婦女，如需治療，L-T4 起始劑量可以選擇每天 50 μg，4 周復(fù)查。根據(jù)我們的研究結(jié)果，TSH 達(dá)標(biāo)率 91.6%，而超標(biāo)率（TSH 低于 0.1 mIU/L）只有 0.7%。

綜上所述，TSH> 妊娠特異診斷標(biāo)準(zhǔn)的亞臨床甲減，無(wú)論抗體是否陽(yáng)性，考慮 L-T4 治療；TSH 介于 2.5 mIU/L 和參考范圍上限的妊娠婦女，既往有不良妊娠史或甲狀腺自身抗體陽(yáng)性，考慮 L-T4 治療；否則不治療，但需監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。