當(dāng)你在休息時(shí)，你的大腦在這段時(shí)間干的事可能比所有其它的事更重要。
睡眠對人體非常重要，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)睡眠-覺醒障礙的發(fā)病率為9%-15%，《2015年中國睡眠指數(shù)報(bào)告》顯示，在我國約有31.2%的人存在嚴(yán)重的睡眠問題[1]。更有朋克養(yǎng)生黨“用最貴的眼霜，熬最長的夜”，但是熬夜真的能用“最貴的眼霜”挽救的么？ 大腦在你休息時(shí)干的事情可能比其他時(shí)間更重要。因?yàn)橛醒芯堪l(fā)現(xiàn)，睡眠不足可能影響阿爾茨海默癥（Alzheimer's Disease , AD）患者的疾病進(jìn)程。越來越多的證據(jù)表明，正常睡眠模式的改變會(huì)促進(jìn)β-淀粉樣蛋白(Aβ)和Tau蛋白聚集物的出現(xiàn)，這些聚集物會(huì)逐漸沉積在AD患者的大腦中。而導(dǎo)致AD病理的主要蛋白沉淀就是Aβ和Tau蛋白。今年Science上發(fā)表的一篇文章研究了睡眠對于小鼠和人大腦內(nèi)Aβ蛋白和Tau蛋白水平的影響[2]，研究發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠通常有60%的時(shí)間處于睡眠狀態(tài)，當(dāng)它們睡眠正常時(shí)，海馬體中大腦的組織液（Interstitial Fluid，ISF）中Tau蛋白水平較低，但當(dāng)小鼠的清醒時(shí)間達(dá)到70%的時(shí)候，相同區(qū)域的ISF水平與Tau蛋白的水平同時(shí)增加，增加量幾乎是睡眠正常小鼠的兩倍（見圖1）。
圖1：在人工剝奪睡眠（sleep deprivation，SD）后，
ISF、tau蛋白的日變化和增加（*p<0.05；**p<0.01）
研究人員在發(fā)現(xiàn)小鼠大腦ISF和Tau蛋白隨睡眠發(fā)生變化的規(guī)律后，聯(lián)想起有文章提到ISF與CSF是可以互相交換的[4]，于是直接在健康成年人身上測量了睡眠充足和睡眠不足的成年人腦脊液（cerebrospinal fluid,CSF）中Aβ蛋白和Tau蛋白的水平，結(jié)果顯示，睡眠不足顯著增加了30%的CSF Aβ蛋白水平，Tau蛋白水平也有相應(yīng)增高，且CSF中Tau蛋白和Aβ蛋白水平顯著相關(guān)（見圖2）。
圖2：在SD后，CSF-tau蛋白的日變化和增加，Tau蛋白與Aβ蛋白呈正相關(guān)
突觸核蛋白是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前及核周表達(dá)的可溶性蛋白質(zhì)，是路易氏體的組成部分。Holth研究團(tuán)隊(duì)檢測CSF中突觸核蛋白（synuclein,α-syn）的含量發(fā)現(xiàn)，突觸核蛋白水平隨神經(jīng)元活動(dòng)增加而增加（見圖3）。
圖3：在SD后，CSFα-syn的日變化
星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的重要細(xì)胞，也是類淋巴系統(tǒng)的固有組成部分，有研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不足還可能影響AD患者的星形膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。
Holth研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元乳酸穿梭反應(yīng)在清醒時(shí)（SD）增加興奮神經(jīng)元中轉(zhuǎn)換為谷氨酸的乳酸的釋放。（見圖4）
圖4：在SD后，乳酸的日變化
Noble 和Spires-Jones 認(rèn)為，AD患者睡眠中斷會(huì)影響星形膠質(zhì)細(xì)胞定向作用于突觸活動(dòng)驅(qū)動(dòng)的Tau蛋白的釋放及Tau蛋白的清除機(jī)制，Tau蛋白滯留導(dǎo)致Tau蛋白聚集，Tau蛋白的病理將擴(kuò)散到整個(gè)大腦，導(dǎo)致突觸和神經(jīng)元的功能障礙，最終可能導(dǎo)致AD發(fā)生[3]。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)Tau聚集積累、突觸損傷和睡眠中斷之間可能存在雙向循環(huán)，通過研究模擬類AD Tau病理小鼠發(fā)現(xiàn)，這些小鼠普遍睡眠較差且深度較低，而大腦的“自我清洗“只能在深度睡眠情況下進(jìn)行，頻繁的睡眠中斷或淺眠是無法實(shí)現(xiàn)大腦的“自我清洗“功能的，所以AD小鼠睡眠越差病程進(jìn)展越快，而更嚴(yán)重的疾病狀況會(huì)導(dǎo)致更差的睡眠，形成惡性循環(huán)[3]。今年9月份Science上的一篇研究“Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep”進(jìn)一步佐證了睡眠不足會(huì)導(dǎo)致大腦出現(xiàn)AD致病蛋白增多的變化[4]。腦脊液動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，大腦在我們睡著后默默的進(jìn)行著“自我清洗”。睡眠時(shí)，大腦皮層灰質(zhì)功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）的血氧水平依賴（blood oxygen level–dependent，BOLD）信號(hào)振幅比清醒時(shí)有所增加；在清醒時(shí)，大腦皮層灰質(zhì)fMRI的BOLD信號(hào)振幅處于低水平（圖5 A、B和C）。此外，腦脊液信號(hào)在睡眠期間與皮質(zhì)灰質(zhì)BOLD振幅緊密耦合(圖5 A和B)，顯示出強(qiáng)負(fù)相關(guān)性。當(dāng)血容量減少時(shí)，CSF流動(dòng)增加（圖5，D和E）。
圖5：CSF流動(dòng)振幅與睡眠時(shí)出現(xiàn)的皮層灰質(zhì)血流動(dòng)力學(xué)振幅有關(guān)
(A)來自其中一個(gè)參與者的皮質(zhì)灰質(zhì)血流信號(hào)和平均CSF信號(hào)的示例時(shí)間序列。在清醒時(shí)，信號(hào)是低振幅的，并與呼吸同步(0.25 Hz)。(B)睡眠時(shí)出現(xiàn)大振幅血流波振幅，其時(shí)程與腦室CSF信號(hào)耦合(~0.05 Hz) (C)睡眠期間平均皮層灰質(zhì)血流信號(hào)功率增加(n = 11名參與者進(jìn)行兩兩配對測試)。(D) 血流的零閾負(fù)導(dǎo)數(shù)與CSF信號(hào)的平均互相關(guān)具有很強(qiáng)的相關(guān)性(n = 176個(gè)片段，13名參與者)。藍(lán)色陰影區(qū)域表示分段的標(biāo)準(zhǔn)誤差;黑色虛線表示打亂分布的95%區(qū)間。(E)兩組振波時(shí)間序列顯示相關(guān)關(guān)系，提示CSF在腦血容量下降時(shí)向上流入第四腦室。fMRI：functional magnetic resonance imaging，功能磁共振成像；BOLD：blood oxygen level–dependent，血氧水平依賴；CSF：cerebrospinal fluid，腦脊液。
衰老過程中的記憶損傷與慢波抑制有關(guān)。此外，在Fultz NE等試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，慢波損失反過來又與腦脊液流量減少有關(guān)[4]。因此，F(xiàn)ultz NE等認(rèn)為tau腦脊液水平和β-淀粉樣蛋白依賴于睡眠和神經(jīng)活動(dòng)，而振蕩性神經(jīng)活動(dòng)導(dǎo)致tau相關(guān)神經(jīng)活動(dòng)的減少可能意味著更高的蛋白聚集清除[4]。雖然早睡是個(gè)強(qiáng)調(diào)了很長時(shí)間的話題，但是很多人還抱著僥幸的心理想著“贏了這把/看完這點(diǎn)/再刷一會(huì)兒，我就睡了”，可是“準(zhǔn)備睡”到“睡著”也是需要時(shí)間的，電子設(shè)備發(fā)出的藍(lán)光和大腦的亢奮狀態(tài)可能會(huì)讓你在閉上眼睛之后很長時(shí)間也進(jìn)入不了睡眠狀態(tài)，所以與其計(jì)劃完成這些再睡不如躺在床上的時(shí)候就放下手機(jī)，做好睡覺的準(zhǔn)備。一覺醒來，世界和你都會(huì)變得更美好。參考文獻(xiàn)：
[1].師樂, 陸林. 我國睡眠醫(yī)學(xué)的現(xiàn)狀與展望[J]. 中華精神科雜志. 2017, 50（1）: 5-7.
[2].Holth JK, Fritschi SK, Wang C, et al. The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans[J].Science. 2019 Feb 22;363（6429）:880-884.
[3].Noble W, Spires-Jones TL. Sleep well to slow Alzheimer's progression?[J].Science. 2019 Feb 22;363（6429）:813-814.
[4].Fultz NE, Bonmassar G, Setsompop K, et al. Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep[J]. Science. 2019 Nov 1;366（6465）:628-631.
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