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顛覆百年經(jīng)典理論!為什么要睡覺?星形膠質(zhì)細胞或才是解謎關(guān)鍵!

一百多年來,科學(xué)家們一直在試圖解開哺乳動物的睡眠之謎,并已長期建立了一種觀點,即睡眠被認為是可以反映神經(jīng)元活動的。因此,對整個睡眠-覺醒周期中的了解,乃至于解開睡眠之謎都從神經(jīng)元入手。
但現(xiàn)在,這個方向可能需要調(diào)整了。
北京時間9月25日,發(fā)表在《Current Biology(當代生物學(xué))》上的一項新研究中,來自美國華盛頓州立大學(xué)研究團隊表明,星形膠質(zhì)細胞是睡眠穩(wěn)態(tài)的一部分,對睡眠的調(diào)節(jié)作用可能與神經(jīng)元一樣重要

該研究為最終解決我們?yōu)槭裁此X以及睡眠在大腦中是如何工作的謎題解開了一個新的拼圖,也為未來針對睡眠障礙、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及其他與睡眠相關(guān)疾病的潛在治療策略奠定了基礎(chǔ)。
星形膠質(zhì)細胞是哺乳動物大腦內(nèi)分布最廣泛的一類細胞,也是膠質(zhì)細胞中體積最大的一種。
該研究第一作者、埃爾森·弗洛伊德醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)系博士后研究員Ashley Ingiosi解釋說:“我們對睡眠的了解主要是基于神經(jīng)元,神經(jīng)元通過電信號進行交流,而這些電信號很容易通過腦電圖(EEG)捕捉到。星形膠質(zhì)細胞是一種與神經(jīng)細胞相互作用的膠質(zhì)細胞,它不使用電信號,而是使用一種稱為鈣信號的過程來控制它們的活動。
研究人員表示,長期以來,有觀點認為星形膠質(zhì)細胞的數(shù)量是神經(jīng)元的5倍,但只是起到支持作用,而不直接參與行為和過程。近年來,神經(jīng)科學(xué)家才開始仔細研究它們在各種過程中的潛在作用。雖然有一些研究暗示星形膠質(zhì)細胞可能在睡眠中發(fā)揮作用,但直到最近才有可靠的科學(xué)工具來研究其鈣離子的活性。
為了更深入研究星形膠質(zhì)細胞在睡眠中的作用,該研究團隊使用了一個嚙齒動物模型來記錄星形膠質(zhì)細胞在睡眠和清醒以及睡眠剝奪后的鈣活性。
他們使用了一種熒光鈣指示劑,它通過微型頭戴式顯微鏡成像,當小鼠四處移動并表現(xiàn)出正常行為時,他們直接觀察其大腦。

研究人員觀察到在睡眠和清醒狀態(tài)下,由鈣驅(qū)動的熒光鈣在星形膠質(zhì)細胞中閃爍(見下面的視頻)。他們使用的這種獨一無二的方法首次在行為自由動物的睡眠中對星形膠質(zhì)細胞的鈣活性進行了研究。

隨后,研究人員開始著手解決兩個主要問題:

1、星形膠質(zhì)細胞在睡眠和清醒狀態(tài)下是否會像神經(jīng)元那樣發(fā)生動態(tài)變化?

2、星形膠質(zhì)細胞是否在調(diào)節(jié)睡眠需求(我們的自然睡眠)中發(fā)揮作用?
通過觀察與睡眠需求中可測量的腦電圖變化相關(guān)的大腦區(qū)域(額葉皮層)的星形膠質(zhì)細胞,研究人員發(fā)現(xiàn)它們的活性在整個睡眠-覺醒周期中動態(tài)變化,神經(jīng)元也是如此。他們還觀察到,在睡眠需求最大時,鈣的活性最高;而在測試階段結(jié)束時,即睡眠需求消失時,鈣的活性最低。
接下來,他們讓小鼠在正常休息階段的前6小時保持清醒,并觀察鈣的活性變化,同時觀察睡眠時腦電圖慢波活動的變化,這是睡眠需求的關(guān)鍵指標。他們發(fā)現(xiàn),睡眠不足會導(dǎo)致星形膠質(zhì)細胞鈣活性的增加,而這些鈣活性在小鼠被允許睡覺后會降低。
下一個問題是,通過基因操縱星形膠質(zhì)細胞的鈣活性是否會影響睡眠調(diào)節(jié)。
為了找到答案,他們研究了星形膠質(zhì)細胞中選擇性缺乏名為STIM1蛋白的小鼠,STIM1會減少可用的鈣量。在被剝奪了睡眠后,小鼠的睡眠時間和困倦程度都不如正常小鼠,這進一步證實了先前的發(fā)現(xiàn),即星形膠質(zhì)細胞在調(diào)節(jié)睡眠需求方面發(fā)揮著重要作用。
最后,他們測試了星形膠質(zhì)細胞的鈣活性可能只是反映了神經(jīng)元電活動的假設(shè)。研究表明,神經(jīng)元的電活動在非快速眼動睡眠期間和睡眠剝奪后變得更加同步,但星形膠質(zhì)細胞的情況與神經(jīng)元正好相反,在非快速眼動睡眠期間和睡眠剝奪后,星形膠質(zhì)細胞的同步性降低。
Ingiosi說:“這向我們表明,星形膠質(zhì)細胞并不是被動地跟著神經(jīng)元走。由于星形膠質(zhì)細胞不一定表現(xiàn)出與神經(jīng)元相同的活動模式,因此這實際上可能暗示了它們在調(diào)節(jié)睡眠和睡眠需求方面更直接的作用。當然,還需要更多的研究來進一步闡明星形膠質(zhì)細胞在睡眠和睡眠調(diào)節(jié)中的作用?!?/section>
Ingiosi計劃研究大腦中已被證明對睡眠和清醒非常重要的其他區(qū)域的星形膠質(zhì)細胞的鈣活性。此外,她還想觀察星形膠質(zhì)細胞與大腦中不同神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用,以梳理出星形膠質(zhì)細胞驅(qū)動睡眠和睡眠需求的機制。
研究通訊作者、生物醫(yī)學(xué)教授Marcos Frank說:“100多年來,我們可能一直在錯誤的地方尋找。這項研究提供了強有力的證據(jù),表明我們應(yīng)該以星形膠質(zhì)細胞為研究對象,以了解我們?yōu)槭裁春腿绾嗡X,以及開發(fā)能夠幫助睡眠障礙和其他與睡眠異常相關(guān)的健康狀況的療法。

論文鏈接:

https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.08.052

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