治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常用藥物的研究進(jìn)展類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種全身性自身免疫性疾病。統(tǒng)計表明，RA在全世界均有發(fā)病，平均發(fā)病率為1%，而我國患病率為0.3%～0.4%。臨床上以慢性、對稱性、周圍性多關(guān)節(jié)炎性病變?yōu)槠渲饕卣鳎杀憩F(xiàn)為受累關(guān)節(jié)疼痛、腫脹以及功能下降，好發(fā)于中年女性，兒童和老年人也有發(fā)病。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物有非甾體抗炎藥(NSAIDs)、慢作用抗風(fēng)濕藥物(SAARDs)、糖皮質(zhì)激素、生物制劑和中藥及中藥制劑，國內(nèi)市場的治療藥物主要為非甾體抗炎藥、慢作用抗風(fēng)濕藥物、糖皮質(zhì)激素和中藥及中藥制劑。近年來，中藥抗RA作用已愈來愈受到人們的重視，其在抗RA作用的效果顯著，同時具有抗炎鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)等作用，避免了西藥的毒副作用，適宜長期服用，顯示出了中醫(yī)藥治療RA獨特的優(yōu)勢。
【治療RA的化學(xué)藥】
【非甾體抗炎藥(NSAIDs)】NSAIDs也稱作一線抗風(fēng)濕藥。自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年來已有百余種上千個品牌非甾體抗炎藥上市。NSAIDs主要是通過抑制環(huán)氧化酶(COX)活性，從而抑制花生四烯酸最終生成前列環(huán)素(PGI2)、前列腺素(PGE1，PGE2)和血栓素A2(TXA2)，減少前列腺素、血栓素等炎性介質(zhì)的合成而具有抗炎、止痛、消腫等作用。20世紀(jì)90年代COX異構(gòu)體理論的提出使選擇性COX-2抑制劑用于RA治療成為現(xiàn)實。這類藥在發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用的同時較少干擾COX-1在胃腸、腎和血小板中的正常生理功能，因此胃腸不良反應(yīng)較傳統(tǒng)NSAIDs明顯降低。
NSAIDs對COX-1，COX-2選擇性不同，將NSAIDs分為4類:①COX-1特異性抑制劑，如小劑量的阿司匹林;②COX非特異性抑制劑，絕大多數(shù)傳統(tǒng)的NSAIDs如布洛芬、消炎痛、雙氯芬酸等;③COX-2傾向性抑制劑，如萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利;④COX-2抑制劑，如塞來昔布、羅非昔布等，另有艾瑞昔布，具有我國知識產(chǎn)權(quán)的一類化合物，已于2011年5月獲得SFDA的批準(zhǔn)。
NSAIDs的嚴(yán)重不良反應(yīng)可能危及患者生命，如上消化道出血、肝腎不良反應(yīng)等。此外，頭痛、認(rèn)知障礙、過敏反應(yīng)等也常使患者終止治療，很大程度的限制了NSAIDs的使用，現(xiàn)如今最為常用的治療RA為阿司匹林、美洛昔康、沙利度胺、塞來昔布。
【阿司匹林】阿司匹林是歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，已應(yīng)用百年，至今它仍是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥。阿司匹林主要通過對環(huán)加氧酶-1(cyclooxygenase-1，COX-1，PGH2合成酶-1)及環(huán)加氧酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2，PGH2合成酶-2)活性中心的絲氨酸殘基進(jìn)行不可逆的乙?；揎椂鴾缁頒OX-1和COX-2，從而阻斷前列腺素H(PGH)的生成，減少血栓烷A2(TXA2)的生成，最終抑制血小板聚集。①鎮(zhèn)痛作用:主要是通過抑制前列腺素及其他能使痛覺對機(jī)械性或化學(xué)性刺激敏感的物質(zhì)(如緩激肽、組胺)的合成，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥;②抗炎作用:通過抑制前列腺素或其他能引起炎性反應(yīng)的物質(zhì)(如組胺)的合成而起消炎作用，同時抑制溶酶體酶的釋放及白細(xì)胞活力等減輕炎癥反應(yīng)。
【美洛昔康】美洛昔康對與炎癥有關(guān)的COX-2的抑制活性較對COX-1的抑制活性強(qiáng)，因具有好的抗炎作用和較少表1常用治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中藥及其中成藥的有效成分的胃腸道、腎臟副作用，主要用于輕、中度慢性鈍痛，如神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛等，鎮(zhèn)痛較強(qiáng)而持久，抗炎癥急性滲出作用較吡羅昔康(piroxicam)長，總療效優(yōu)于吡羅昔康、雙氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)等藥物，是控制風(fēng)濕性疾病臨床癥狀的主要藥物之一。靜脈注射治療急性腰部風(fēng)濕病與雙氯芬酸肌內(nèi)注射相比，止痛作用較強(qiáng);肌內(nèi)注射美洛昔康治療急性關(guān)節(jié)疼痛疾病，療效優(yōu)于吡羅昔康;與吲哚美辛均能夠緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的癥狀和體征，療效和耐受性相似。本品不影響軟骨組織的形成或修復(fù)過程，而且在每日劑量很低時即可抑制由佐劑性關(guān)節(jié)炎引起的骨與軟骨損傷。在動物炎癥模型(主要包括角叉菜膠、白陶土誘發(fā)的鼠后爪水腫模型、植入棉花團(tuán)的鼠肉芽腫模型、角叉菜膠誘發(fā)的胸膜炎及液體石蠟為佐劑的結(jié)核分支桿菌誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎模型)，美洛昔康都顯示了較強(qiáng)的抗炎活性。
【沙利度胺】沙利度胺(Thd)因致畸作用撤出市場后又被發(fā)現(xiàn)在抗炎及免疫調(diào)節(jié)方面具有活性，并被美國FDA批準(zhǔn)用于治療麻風(fēng)并發(fā)癥麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。Thd具有抗炎活性，主要與其降低體內(nèi)腫瘤壞死因子(TNF-α)的水平有關(guān)，一般通過2種途徑:一是增加TNF-αmRNA的降解從而下調(diào)TNF-α的表達(dá);二是抑制TNF-α的重要激活因子NF-κB的產(chǎn)生，從而減少TNF-α的產(chǎn)生。同時，Thd還能激活T細(xì)胞受體(TCR)尤其是TH1亞群。有報道稱Thd與甲氨蝶呤合用治療風(fēng)濕病效果更好，有效率可達(dá)80%;與氨羥二磷酸二鈉合用對常規(guī)治療無效的患者有較好療效。Adams等通過對患者體內(nèi)IL-1，IL-6，IL-8，TNF-α等細(xì)胞因子水平的檢測得出結(jié)論，Thd對風(fēng)濕病的治療效果優(yōu)于皮質(zhì)激素。
【塞來昔布】塞來昔布是在我國上市的第一個特異性COX-2抑制劑。國內(nèi)外進(jìn)行的多項多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗中表明，塞來昔布能改善骨關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的VAS、患者及研究者對疾病總體狀態(tài)的評價、關(guān)節(jié)炎指數(shù)等，提示塞來昔布對RA的癥狀和體征均有顯著改善。
塞來昔布的作用機(jī)制就是抑制COX來阻止花生四烯酸合成前列腺素而抑制炎癥。炎癥的初始階段會誘導(dǎo)COX-2生成，因而導(dǎo)致炎性前列腺素類物質(zhì)的合成和聚積，尤其是前列腺素E2可引起炎癥、水腫和疼痛。而塞來昔布可通過抑制COX-2阻止炎性前列腺素類物質(zhì)的產(chǎn)生，達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛及退熱作用。體外及體內(nèi)試驗表明，塞來昔布與基礎(chǔ)表達(dá)的COX-1的親和力極弱，治療劑量的塞來昔布不影響由COX-1激活的前列腺素類物質(zhì)的合成，有很好的抗炎效果;而且不干擾組織中與COX-1相關(guān)的正常生理過程，尤其在胃、腸、血小板和腎等組織中。
此外，傳統(tǒng)的NSAIDs如布洛芬、雙氯芬酸;COX2選擇性抑制劑如萘丁美酮、尼美舒利、羅非昔布等在臨床上常用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。NSAIDs雖常作為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一線藥物，能減輕臨床癥狀和某些體征是由于其抗炎作用，但不能根治炎癥，對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的免疫病理機(jī)制無決定性影響。從而不能防止組織損傷、關(guān)節(jié)破壞和畸形，必須盡早加用SAARDs才能有效控制病情。
【慢作用抗風(fēng)濕藥(SAARD)】慢作用抗風(fēng)濕藥包括改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)和免疫抑制劑，該類藥物可以延緩或阻止RA關(guān)節(jié)和軟骨的損害。是臨床RA治療的主要措施，一般少則2～3個月，多則半年才見效。由于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的骨侵蝕多出現(xiàn)于起病后2年內(nèi)，因此RA發(fā)病頭2年是阻止關(guān)節(jié)發(fā)生不可逆損害的關(guān)鍵時期，并且人們發(fā)現(xiàn)SAARDs的毒副作用并不像過去想象的那么嚴(yán)重，甚至比某些非甾體抗炎藥(NSAIDs)還輕，而且SAARDs的不良反應(yīng)幾乎都是可逆的，而關(guān)節(jié)破壞則難以逆轉(zhuǎn)，因此目前有主張RA的治療應(yīng)早期使用SAARDs?，F(xiàn)如今最為常用的為甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶、金制劑、青霉胺等。
【甲氨蝶呤】甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是一種細(xì)胞毒藥物，廣泛用于抗腫瘤治療，從20世紀(jì)50年代開始MTX被試用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis，RA)，并取得良好療效。至今，雖然有許多新藥出現(xiàn)，但MTX具有療效顯著、嚴(yán)重的副作用少、長期應(yīng)用耐受性好、價格便宜等特點，目前已成為治療RA的首選藥。
在體外，MTX能上調(diào)RA患者人外周血單核細(xì)胞的IL-4及IL-10的基因表達(dá)，同時能下調(diào)IL-2及IFN-γ的基因表達(dá)。早期的體外實驗顯示，MTX能抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，直接干擾IL-1與其受體結(jié)合，抑制細(xì)胞對IL-1的反應(yīng)。而且MTX通過增加腺苷釋放，與腺苷A3受體結(jié)合，能促進(jìn)IL-1受體拮抗劑的基因表達(dá)及合成達(dá)到抗炎的效果［15］。MTX還能通過腺苷的釋放，抑制TNF-α的表達(dá);而且MTX能直接促進(jìn)人外周血單核細(xì)胞合成可溶性TNF-α受體，進(jìn)一步抑制TNF-α的活性。檢測RA患者人外周血單核細(xì)胞分泌IL-1β的水平或IL-1ra與IL-1β的比值能預(yù)測MTX治療RA的療效;治療前IL-1β水平增高或IL-1ra與IL-1β的比值較低的患者對MTX治療敏感、療效好，間接支持MTX通過細(xì)胞因子達(dá)到抗炎作用。
【來氟米特】來氟米特(商品名:愛若華)由美國欣凱公司研制，長征-欣凱制藥有限公司生產(chǎn)，是一種新型免疫抑制劑，副作用少，療效與MTX相似，耐受性優(yōu)于MTX。美國FDA于1998年批準(zhǔn)該藥用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，中國SFDA于1999年批準(zhǔn)在中國上市。來氟米特口服吸收后在腸壁和肝臟內(nèi)通過打開異惡唑環(huán)迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物，通過代謝物在體內(nèi)發(fā)揮主要的藥理作用?；钚源x物可抑制T淋巴細(xì)胞的蛋白酪氨酸激酶的活性，但對T淋巴細(xì)胞淋巴因子的產(chǎn)生和IL-2受體的表達(dá)無抑制作用。對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，來氟米特可以抑制中性粒細(xì)胞的趨化性和ICAM-1，ECAM-1的表達(dá)，減少局部巨噬細(xì)胞的數(shù)量，對TNF-α，IL-1β和MMP-1的表達(dá)的抑制以及降低MP-1/TIMP-1(金屬蛋白酶-1/金屬蛋白酶組織抑制劑-1)的比值的作用與療效相關(guān)。其他實驗顯示，來氟米特不影響人粒細(xì)胞的吞噬作用。
來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要不良反應(yīng)有:皮疹、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和白細(xì)胞下降、可逆性脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等。所產(chǎn)生的不良反應(yīng)是可逆的，大部分在用藥過程中恢復(fù)正常，部分患者在療程結(jié)束后恢復(fù)，其對白細(xì)胞和轉(zhuǎn)氨酶的影響呈一過性。
【柳氮磺吡啶】柳氮磺胺吡啶(salicylazosulfapyridine，SASP)是磺胺吡啶(SP)與5-氨基水楊酸(5-ASA)的偶氮絡(luò)合物，最早于40年代被試用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。SASP的抗炎作用同MTX類似，通過抑制嘌呤合成過程中5-氨基咪唑-4-甲?；塑账徂D(zhuǎn)甲?；?AICARTfase)引起細(xì)胞內(nèi)AICAR聚集以及腺苷釋放增多，腺苷與炎癥細(xì)胞表面的A2型腺苷受體結(jié)合，從而抑制炎癥細(xì)胞活性，如嗜中性粒細(xì)胞的黏附作用受抑。SASP還可抑制多種細(xì)胞因子的釋放，如白細(xì)胞介素(IL)-2，IL-1，IL-6，IL-12和TNF-α，這些細(xì)胞因子作為前炎癥因子，是導(dǎo)致RA發(fā)生發(fā)展的重要因素。SASP還可抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)活化，而NF-κB是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控多種重要免疫因子的表達(dá)。
此外，四環(huán)素類抗生素(青霉胺、金制劑、環(huán)孢素和米諾環(huán)素)和抗瘧藥(臨床上常用的是羥氯喹和氯喹)等亦是用于RA治療的DMARDs。
【糖皮質(zhì)激素】糖皮質(zhì)激素(GCs)是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的雙刃劍，既可迅速緩解關(guān)節(jié)腫痛等癥狀，又可能引起明顯的不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素既是正常人體內(nèi)重要的生理物質(zhì)，又是臨床廣泛應(yīng)用的免疫抑制劑。在體內(nèi)，由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌的類固醇激素，主要包括皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮。臨床作為藥物使用的糖皮質(zhì)激素主要包括氫化可的松、潑尼松(強(qiáng)的松)、地塞米松等。近年來研究表明，糖皮質(zhì)激素并不是僅有免疫抑制功能，而是對機(jī)體有雙向調(diào)節(jié)作用。糖皮質(zhì)激素的雙向作用主要體現(xiàn)在抗炎與促炎以及對于免疫細(xì)胞和免疫應(yīng)答過程中的不同調(diào)節(jié)作用。作為抗炎劑，糖皮質(zhì)激素可以下調(diào)某些促炎因子的表達(dá)，如IL-1β，TNF-β，干擾素-α(IFN-α)和IFN-β等。一些與炎癥反應(yīng)有關(guān)的趨化因子，如IL-8，巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP-1β)，MIP-3β，單核細(xì)胞趨化蛋白-2(MCP)-2，MCP-3，MCP-4，胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子也可以被糖皮質(zhì)激素下調(diào)。TGF-β，IL-10和IL-10R等可以抑制促炎因子產(chǎn)生的物質(zhì)，其表達(dá)則被上調(diào)。最新研究卻發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素也具有促炎作用。它可以大幅度上調(diào)一些細(xì)胞表面或者胞內(nèi)的細(xì)胞因子受體基因的表達(dá)，如IL-1RⅠ，IL-8R，IFN-αR，集落刺激因子受體(CSFR)Ⅱ，IFN-γRⅠ，IFN-γRⅡ以及IL-6型受體的gp130亞基和TNF家族成員家族的成員。
【生物制劑】近幾年北美和歐洲先后批準(zhǔn)了幾種治療RA的生物制劑上市，如腫瘤壞死因子(TNF)阻滯劑和白細(xì)胞介素21受體拮抗劑(IL21Ra)，它們在治療RA的臨床療效方面令人鼓舞，TNF生物阻滯劑有英夫利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)。TNF生物性阻滯劑的最大不良反應(yīng)是感染，可誘導(dǎo)產(chǎn)生藥物性狼瘡，故系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者等不宜使用。目前上市的白細(xì)胞介素21受體拮抗劑IL21Ra(商品名anakinra)經(jīng)臨床試驗已證明有效并且安全，anakinra最大的優(yōu)點是它不僅可以控制關(guān)節(jié)癥狀，同時還可以減低骨結(jié)構(gòu)的破壞，因此亦被推薦為治療RA的另一種新的DMARDs。常見的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要為嚴(yán)重感染和中性粒細(xì)胞減少。
【常用中藥及其有效成分】目前，在臨床上使用化學(xué)藥物治療RA已取得了一定的成效，短期療效尤為顯著，但易反復(fù)，不良反應(yīng)多。近年來，中藥抗RA作用已成為研究熱點，大量的藥理學(xué)研究表明，中藥的主要有效成分，如苷類、生物堿、黃酮及萜類等具有抗炎、鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié)等作用，中藥復(fù)方在抗RA作用的效果顯著，其化學(xué)成分多樣，藥理活性廣泛，具有療效可靠，且具有毒性低、取材廣、價格低等優(yōu)點。
【苷類】以苷類為主要有效成分的中藥有多種，其中使用較多的包括:含雷公藤多苷的雷公藤;含木瓜苷的木瓜;含刺五加苷的五加皮和刺五加;含白芍總苷的白芍;含三七總皂苷的三七以及含薯蕷皂苷的穿山龍等。
【雷公藤】對炎癥本身有直接的對抗作用，對炎癥時的血管通透性增加、炎癥細(xì)胞趨化、前列腺素(PGE2)和其他炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋出、血小板聚集及炎癥后期的纖維增生等具有明顯的抑制作用。雷公藤中的三萜類成分雷公藤紅素對免疫功能有明顯抑制作用，雷公藤內(nèi)酯醇可以降低多種炎癥因子的生成，抑制免疫細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等多種免疫抑制效應(yīng)。雷公藤多苷能抑制輔助性CD4T細(xì)胞功能，改善CD8T細(xì)胞功能，下調(diào)CD4/CD8的比例而產(chǎn)生臨床效應(yīng)。雷公藤多苷使患者機(jī)體內(nèi)存在的各免疫細(xì)胞亞群之間的病理性平衡產(chǎn)生改變，糾正免疫系統(tǒng)紊亂，這也許是雷公藤多苷治療免疫性疾病的藥理學(xué)基礎(chǔ)。它還能抑制血管新生、減緩滑膜血管翳的形成與增殖，減輕其對關(guān)節(jié)軟骨及骨的侵蝕破壞作用，發(fā)揮對RA的治療作用。
【木瓜】的主要有效成分為木瓜苷(glucosides of cheanomeles speciosa，GCS)，具有較強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié)等藥理作用。GCS作用的主要靶細(xì)胞是關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞，它可顯著降低佐劑性關(guān)節(jié)炎(adjuvantarthritis，AA)大鼠致炎關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞的PGE2和TNF-α的水平，抑制細(xì)胞亢進(jìn)的代謝、增殖和分泌功能而達(dá)到其治療RA作用。楊德才等對木瓜治療300例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床觀察發(fā)現(xiàn)，木瓜對RA治療總有效率達(dá)到85.26%，顯效率達(dá)53%，與諾松對照組比較，兩者療效無顯著差異，證明其對RA具有良好的治療作用。
【五加皮和刺五加】均為臨床常用中藥，五加皮參與了機(jī)體的體液免疫，可激發(fā)T，B-淋巴細(xì)胞的生物學(xué)功能，對T，B-淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)有增強(qiáng)效應(yīng);可顯著促進(jìn)脾IgM分泌細(xì)胞產(chǎn)生，明顯提高NK細(xì)胞活性以及增強(qiáng)ConA刺激脾細(xì)胞產(chǎn)生HL-2。刺五加具有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)免疫功能，研究顯示，刺五加多糖(ASPS)具有極強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)及抗氧化活性，對淋巴細(xì)胞增殖有抑制作用。刺五加皂苷(ASS)可提高的免疫功能，對血液內(nèi)淋巴細(xì)胞增殖具極強(qiáng)的促進(jìn)作用。
此外，前文提到的含白芍總苷的白芍;含三七總皂苷的三七以及含薯蕷皂苷的穿山龍在抑制IL-1，TNF-α和PEG2的都呈現(xiàn)出了很好的活性，證明其對RA具有良好的治療作用。
【生物堿類】
【烏頭堿】含烏頭堿的中藥有川烏、草烏、附子、雪上一枝蒿等，鎮(zhèn)痛效果的有效成分為烏頭堿類生物堿，朱凡等采用冰醋酸所致小鼠腹腔疼痛模型研究烏頭堿醇質(zhì)體的鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果表明:烏頭堿醇質(zhì)體能延長小鼠扭體的潛伏期，減少扭體次數(shù)，說明烏頭堿醇質(zhì)體對冰醋酸引起的疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用。徐紅萌和姜慧卿實驗發(fā)現(xiàn)附子通過κ-阿片受體介導(dǎo)，對神經(jīng)病理性疼痛大鼠產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。周麗娜等研究表明，烏頭桂枝湯對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛有很好的作用。張宏等研究發(fā)現(xiàn)，川烏水煎液能顯著減少冰醋酸所致小鼠扭體次數(shù)，并延長小鼠扭體潛伏期，明顯提高小鼠熱板痛閾值，并且其鎮(zhèn)痛作用與川烏的煎煮時間和給藥量呈顯著的相關(guān)性。辜學(xué)敏等研究表明甘草附子湯對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎有治療作用，說明附子具有良好的抗RA作用。川烏臨床上多用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎癥疾病。毛理納等研究發(fā)現(xiàn)，烏頭湯能夠顯著抑制二甲苯所致小鼠耳腫脹程度，及蛋清所致大鼠足趾腫脹。毛小平等研究發(fā)現(xiàn)，制川烏按不同比例與水牛角配伍后，均對巴豆油和雞蛋清分別致小鼠耳腫脹和足趾腫脹有明顯的抑制作用。
【青藤堿】青風(fēng)藤為防己科植物青藤或毛青藤等的藤莖，青藤堿(sinomennine，SIN)是其主要有效成分，實驗證明SIN主要通過以下作用機(jī)制來抗RA:SIN能顯著降低大鼠關(guān)節(jié)浸液內(nèi)NO，PGE及細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α水平;抑制血清中促炎癥細(xì)胞因子IL-1β和IL-6的產(chǎn)生;抑制活動性RA患者中血清TNF-α，IL-1β的產(chǎn)生從而減少滑膜炎癥;Ou等研究表明，SIN通過抑制與細(xì)胞黏附分子147(CD147)緊密相關(guān)的金屬蛋白酶-2(MMP-2)和MMP-9的表達(dá)，從而顯著降低CD147的活性，進(jìn)而抑制活性的人單核細(xì)胞白血病(THP-1)細(xì)胞的侵入及轉(zhuǎn)移發(fā)揮治療RA作用。
大量實驗證實多種含生物堿的藥物具有明顯的抗炎和鎮(zhèn)痛藥效，為各含生物堿的藥物用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療提供了實驗依據(jù)。另有含馬錢子堿的馬錢子以及龍膽堿的秦艽等都是常用的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，研究證明有著顯著療效。
【馬兜鈴酸】馬兜鈴科的藥材尋骨風(fēng)、廣防己、馬兜鈴、關(guān)木通、青木香、朱砂蓮已檢出含馬兜鈴酸，細(xì)辛、天仙藤檢出含馬兜鈴酸類物質(zhì)，因馬兜鈴酸具有腎毒性，限制了藥物的應(yīng)用，其中應(yīng)用最為廣泛的為尋骨風(fēng)。
尋骨風(fēng)為馬兜鈴科多年生攀援草本植物綿毛馬兜鈴的根莖，用于風(fēng)濕痹痛，肢體麻木，筋骨拘攣，跌打損傷疼痛。陳鐸葆等采用熱板實驗、扭體實驗觀察尋骨風(fēng)的鎮(zhèn)痛藥效，采用佐劑性關(guān)節(jié)炎實驗觀察尋骨風(fēng)的抗炎藥效，結(jié)果顯示其有很好的鎮(zhèn)痛抗炎藥效，劉菊福等研究證實尋骨風(fēng)注射液對醋酸所致的扭體反應(yīng)、二甲苯所致小鼠耳廓腫脹及大鼠酵母性關(guān)節(jié)炎均有抑制作用，申慶亮等對尋骨風(fēng)鎮(zhèn)痛消炎作用有效部位研究顯示尋骨風(fēng)主要抗炎鎮(zhèn)痛部位在總生物堿。
馬兜鈴酸毒副作用較大，主要是致腎小管上皮細(xì)胞DNA損傷、腎間質(zhì)纖維化以及致腫瘤作用，可給患者帶來不可逆的腎臟損害，極大的限制了含馬兜鈴酸的中藥的使用，如關(guān)木通、廣防己在很多中成藥中已禁止。
【其他】
【青蒿素】從青蒿中提取分離得到的是一種倍半萜有效單體，本身無藥理作用，但其衍生物雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和蒿乙醚，是有過氧橋的新型倍半萜內(nèi)酯化合物，具有抗炎、免疫抑制等作用。含青蒿的中成藥有清感丸、十四位羌活風(fēng)濕酒和廣州神曲。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素能明顯抑制蛋白激酶B(Akt)及NF-γB轉(zhuǎn)錄因子的活化而促進(jìn)關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞凋亡。雙氫青蒿素與非甾體抗炎藥物布洛芬配伍能加強(qiáng)其降低AA大鼠關(guān)節(jié)滑膜IL-1，TNF-α表達(dá)的能力，從而緩解RA癥狀。有學(xué)者研究證實，在RA滑膜細(xì)胞中，青蒿琥酯顯著抑制LPS誘導(dǎo)的NF-γB活化從而抑制TNF-α分泌治療RA滑膜炎癥。崔向軍等用青蒿琥酯治療87例活動性RA臨床觀察表明，青蒿琥酯治療RA有較好的臨床療效，其治療作用不亞于羥氯喹。
【獨活】常用于治療RA，其主要成分為香豆素類，另外含量較高的就是揮發(fā)油類。孫文暢等研究表明獨活揮發(fā)油能夠阻斷炎癥反應(yīng)下的PEA下降，升高PEA水平，能抑制TNF-α，iNOS，IL-6mRNA表達(dá)。范莉等研究表明獨活揮發(fā)油高、低劑量可顯著抑制蛋清所致的大鼠足腫脹，具有良好的抗炎作用;獨活揮發(fā)油高劑量組可顯著減少醋酸所致的小鼠扭體次數(shù)，鎮(zhèn)痛率可達(dá)76.8%。王愛武等研究表明獨活寄生湯可明顯抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠原發(fā)性和繼發(fā)性足趾腫脹、抑制毛細(xì)血管通透性增加、減輕小鼠耳廓腫脹度，減少小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)及福爾馬林致痛試驗的第二時相的疼痛強(qiáng)度。獨活揮發(fā)油的抗炎作用研究為研制較為理想的抗炎鎮(zhèn)痛新藥提供了藥理學(xué)基礎(chǔ)，使獨活這味古老的中藥發(fā)揮出更大的作用。
【桑寄生】的主要有效成分為黃酮類。桑寄生傳統(tǒng)主要用于風(fēng)濕痹證、崩漏經(jīng)多、妊娠漏血、胎動不安等證。桑寄生的配伍臨床上常用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病。陳有嶺采用自擬黃芪熟地寄生湯(黃芪、桑寄生、熟地、烏梢蛇、乳香等)加減內(nèi)服配合外敷治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，呈現(xiàn)了顯著的療效，且不良反應(yīng)明顯減少和減輕。巨鮮婷采用小鼠熱板法、扭體法、腹腔毛細(xì)血管通透法和耳腫脹法對不同劑量桑寄生浸膏的抗炎和鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行考察，結(jié)果顯示桑寄生浸膏具有顯著的鎮(zhèn)痛和抗炎作用，效果與阿司匹林相近，可作為治療風(fēng)濕用藥。
此外，還有很多中藥及其有效成分都具有一定的抗RA作用，如苷類中，含柴胡皂苷的柴胡、含山茱萸總苷的山茱萸、含竹節(jié)參總苷的竹節(jié)參;生物堿類中，含苦參堿的苦參;多糖類中，含靈芝多糖的靈芝;含萜類的伸筋草、青蒿以及以川芎嗪為主要成分的川芎在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方面有著顯著的有效，有待于進(jìn)一步更為深入的研究。
【討論】近年來，對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療的研究發(fā)展迅速，新藥和新療法層出不窮，極大的改善了病人的病情，但RA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚無特效治療，目前仍主要以減輕疼痛、控制病情為主。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物有NSAIDs，SAARDs，糖皮質(zhì)激素，生物制劑和中藥制劑，國內(nèi)市場的治療藥物主要為NSAIDs，SAARDs，糖皮質(zhì)激素和中藥制劑，歐美國家所用的生物制劑在我國臨床應(yīng)用較少，主要原因是生物制劑治療成本高昂，平均費用為20萬/年，相對于惡性腫瘤等疾病，普通患者難以主動接受生物制劑治療。
非甾體類抗炎免疫藥，是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病的一線用藥，這類藥物具有止痛和抗炎的特性，從而可減輕關(guān)節(jié)疼痛和腫脹，但不能改變疾病進(jìn)程或阻止關(guān)節(jié)破壞，因此不能單獨應(yīng)用。此類藥一般數(shù)日內(nèi)即可起效，又稱快作用藥。并且長期用藥不良反應(yīng)的幾率會顯著增加，如阿司匹林、撲熱息痛和貝諾酯，為內(nèi)在肝臟毒性藥物。在風(fēng)濕科中廣泛使用的非甾體類抗炎藥COX-2抑制劑有致心血管病風(fēng)險，應(yīng)避免長期用藥，嚴(yán)格控制劑量，使療效/劑量最大化。SAARDs包括改善病情抗風(fēng)濕藥及免疫抑制劑，它們的共同特點是:可緩解臨床癥狀，但起效慢，影響患者的自身免疫過程，對臨床客觀指標(biāo)如血沉、C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子等的改善有作用，是臨床治療風(fēng)濕病的主要藥物，幾乎所有的慢作用抗風(fēng)濕藥均可引起藥物性肝損傷，但其發(fā)生率依藥物的品種而有所不同。糖皮質(zhì)激素可引起物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂，出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征，如浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿、皮膚變薄、滿月臉、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤瘡、肌無力和肌萎縮等癥狀，一般不需特殊治療，停藥后可自行消退。但肌無力恢復(fù)慢且不完全。
中醫(yī)藥治療RA有其獨特的優(yōu)勢，表現(xiàn)出整體調(diào)節(jié)、多層次、多靶點的作用，而且還能緩解和對抗西藥毒副作用。大量的實驗研究表明，很多中藥及其制劑有促進(jìn)軟骨與骨質(zhì)的修復(fù)，增加骨密度，抑制血管增生，增強(qiáng)纖維蛋白溶解，抗炎鎮(zhèn)痛，免疫調(diào)節(jié)等作用。但是還存在一定問題，如診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏統(tǒng)一性，診療標(biāo)準(zhǔn)的紊亂，特別是療效判定的不一致，造成臨床研究結(jié)果的可信度低，重復(fù)性差;缺乏明確的藥理、藥效學(xué)研究，對產(chǎn)生藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)不清楚，中藥治療RA是抗炎作用還是免疫調(diào)節(jié)缺乏明確的闡述。
目前雖然沒有完全治愈類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，但是在治療的時候應(yīng)該把握最佳時期，預(yù)防出現(xiàn)不可逆性關(guān)節(jié)損壞的情況。RA的治療應(yīng)遵循規(guī)范化治療的原則，即早期治療，聯(lián)合用藥，個體化治療，新藥的使用。一方面通過一線非甾體抗炎藥(NSAIDs)緩解關(guān)節(jié)腫痛癥狀，另一方面應(yīng)及時聯(lián)合能緩解病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)控制病情進(jìn)展。選擇療效好而又無明顯不良反應(yīng)的個體化治療方案是控制病情、改善RA預(yù)后的關(guān)鍵。對于傳統(tǒng)藥物治療效果不佳的RA患者，應(yīng)及時使用新型抗風(fēng)濕藥物。在臨床上大多聯(lián)合應(yīng)用各類抗風(fēng)濕藥對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行治療，各治療藥物互補(bǔ)不足，達(dá)到降低毒副作用，改善患者癥狀，有效控制病情發(fā)展的目的。
——池里群，周彬，高文遠(yuǎn)，劉振，天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院
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