高血壓優(yōu)化治療策略
高血壓定義與流行病學(xué)
高血壓是一種以動(dòng)脈壓升高為特征，可伴有心臟、血管、腦和腎等器官功能性或器質(zhì)性改變的全身性疾病。 隨著對(duì)心血管綜合危險(xiǎn)因素越來(lái)越重視，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）提出了VHP這一新概念，即將血管疾?。╒ascular disease）、高血壓（Hypertension）和預(yù)防（Prevention）三者作為一個(gè)整體來(lái)對(duì)待，其涉及的范圍涵蓋了血管生理學(xué)、遺傳學(xué)、病理生理學(xué)及多學(xué)科交叉的內(nèi)容。三者共同的切入點(diǎn)就是“內(nèi)皮功能異常”。心血管疾病的共同點(diǎn)是從危險(xiǎn)因素發(fā)展到內(nèi)皮功能紊亂，再到心血管臨床事件直至心力衰竭，從而形成一條完整的心血管事鏈。
隨著高血壓持續(xù)存在和病情進(jìn)展，可引起全身性小動(dòng)脈和靶器官的病理性損害。主要的靶器官為心腦腎及眼底等。國(guó)際上及我國(guó)高血壓的發(fā)病率逐年升高，令人堪憂。2002年我國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查顯示，我國(guó)高血壓患者有1.6億，目前我國(guó)高血壓患者已達(dá)2億之多。高血壓已成為全球重大疾病負(fù)擔(dān)。Prospective Studies Collaboration研究顯示在各個(gè)年齡組，隨著血壓的升高，心血管事件明顯升高。阜外心血管病醫(yī)院顧東風(fēng)教授和美國(guó)杜蘭大學(xué)何江教授等人研究顯示:中國(guó)2005年血壓升高導(dǎo)致233萬(wàn)人死亡，其中127萬(wàn)人過早死亡。其中22萬(wàn)由高血壓前期所致，腦血管疾病所致的死亡占大多數(shù)。高血壓已成為危害我國(guó)人民健康的頭號(hào)殺手。
降壓治療的益處
降壓能夠?yàn)楦哐獕夯颊邘?lái)多少益處？大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，即使是微小的血壓差異也能夠帶來(lái)較大的心血管獲益。一項(xiàng)納入了一百萬(wàn)例臨床數(shù)據(jù)的薈萃分析表明：SBP僅降低2 mmHg就會(huì)帶來(lái)7％缺血性心臟病的降低和10％卒中風(fēng)險(xiǎn)的降低，這也進(jìn)一步說(shuō)明“降壓”至關(guān)重要。美國(guó)JNC-7指出，臨床研究結(jié)果表明，血壓降低10/5mmHg，可使卒中減少35~40％，MI減少20~25％，HF減少50％中國(guó)研究表明：降低1mmHg，卒中降低35％，MI降低20％。更為重要的是降壓也可使動(dòng)脈粥樣斑塊逆轉(zhuǎn)（若血壓<120/80 mmHg）目前普遍的看法是降壓治療使腦卒中發(fā)生率平均下降35–40％，使心肌梗死發(fā)生率下降20–25％。使心肌梗死心力衰竭發(fā)生率下降 50％。
J形曲線與降壓目標(biāo)
積極有效的降壓治療可以顯著降低心血管事件危險(xiǎn)性已達(dá)成共識(shí)，是不爭(zhēng)的事實(shí)。多數(shù)情況下，當(dāng)血壓超過140/90mmHg（或糖尿病等高危患者血壓超過130/80mmHg）時(shí)即應(yīng)啟動(dòng)降壓治療，但降壓治療的目標(biāo)值一直存在爭(zhēng)議。許多學(xué)者堅(jiān)信，血壓水平越低患者心血管危險(xiǎn)水平就越低，其心血管獲益便越顯著。但也有學(xué)者持反對(duì)態(tài)度，認(rèn)為降壓治療過程中血壓水平與心血管獲益之間存在J形曲線，當(dāng)血壓水平低于某一界值時(shí)，患者心血管危險(xiǎn)性反而逐漸升高。
2006年，Messerli等曾以INVEST研究中22576例伴有冠心病的高血壓患者為基礎(chǔ)進(jìn)行事后分析，作者認(rèn)為血壓為112/72 mmHg時(shí)其心血管風(fēng)險(xiǎn)最低。如果血壓進(jìn)一步下降，心血管事件反而增加。在2009年美國(guó)高血壓年會(huì)上，Messerli等對(duì)TNT研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入剖析，認(rèn)為本組患者的血壓水平與心血管事件危險(xiǎn)性之間也存在著J形曲線關(guān)系。
與之相似，此前發(fā)表的Framingham研究、SHEP研究、以及INVEST研究均證實(shí)了J形曲線的存在，提示當(dāng)舒張壓水平低于60mmHg左右時(shí)患者心腦血管事件危險(xiǎn)性逐漸增加。根據(jù)上述研究結(jié)果，越來(lái)越多的學(xué)者相信降壓過程中的確存在著J形曲線現(xiàn)象。
但是2009、5《英國(guó)醫(yī)學(xué)》雜志Malcolm Law等Meta分析1966~2007年間完成的147項(xiàng)隨機(jī)臨床 試驗(yàn)，共計(jì)958000例60~69歲患者結(jié)果表明：無(wú)論使用何種降壓藥，血壓下降10/5mmHg，可減少1/4的冠心?。–HD）事件風(fēng)險(xiǎn)，1/3的卒中風(fēng)險(xiǎn)，心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)也下降1/4。對(duì)于那些伴有心血管風(fēng)險(xiǎn)，且能從降低血壓中獲益的人群，都應(yīng)服用降壓藥物，無(wú)論是否血壓≥140/90mmHg。根據(jù)Meta分析， Malcolm Law等研究人員提出高血壓指南應(yīng)當(dāng)簡(jiǎn)化，不管有無(wú)高血壓，每個(gè)人都能從降壓中獲益。所有人到了一定的年齡，都應(yīng)該服用降壓藥物，而不是每人都需要測(cè)量血壓，然后再根據(jù)血壓的情況選擇性的服藥。血壓不應(yīng)當(dāng)有“正常值”，這與流行病學(xué)得到的結(jié)論也是相同的。不能只重視心血管疾病的二級(jí)預(yù)防，而忽視一級(jí)預(yù)防。
所以，目前關(guān)于J形曲線存在明顯爭(zhēng)論，2009ESC對(duì)07年高血壓指南進(jìn)行了更新，提出高?；颊呓祲鹤钸m區(qū)間下限不宜低于120/70 mmHg（CHD、DM等）指南堅(jiān)持目標(biāo)血壓值<140/90 mmHg，高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者血壓<130/90 mmHg。對(duì)于老年人收縮壓≥160mmHg，就要降壓，使收縮壓≤150mmHg。對(duì)于糖尿病病人，09ESC指南更新提出，目前證據(jù)不支持血壓處于正常高值的糖尿病患者接受降壓藥物治療。但對(duì)于已存在亞臨床靶器官損害（特別是出現(xiàn)微量白蛋白尿或蛋白尿）的患者，或可謹(jǐn)慎對(duì)其進(jìn)行治療。將心血管風(fēng)險(xiǎn)極高?；蛱悄虿』颊叩腟BP降至130 mmHg以下可能是明智的，但試驗(yàn)證據(jù)并不一致。而J形曲線很可能和患者的疾病狀態(tài)有關(guān)，如冠心病患者，或與降壓治療的速度有關(guān)。在冠心病患者中，降壓治療速度應(yīng)合適，短時(shí)間內(nèi)大幅度血壓下降可能是導(dǎo)致J形曲線的主要原因。除非患者存在嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化病變，直至血壓降至120/75 mmHg時(shí)，可能不會(huì)發(fā)生J形曲線現(xiàn)象。筆者認(rèn)為，目前大規(guī)模臨床試驗(yàn)和指南證據(jù)互駁、意見相歧，臨床中降壓治療目標(biāo)值還是應(yīng)視患者具體情況而定，即降壓“個(gè)體化”，既要控制血壓，又不要使患者血壓下降太多；對(duì)于有糖尿病、腎臟病或心血管事件史的患者，目標(biāo)血壓還是應(yīng)盡量控制在接近130/80mmHg。
常用降壓藥物特點(diǎn)及選擇
目前臨床應(yīng)用的降壓藥物品種繁多，選用藥物考驗(yàn)醫(yī)生的智慧，不管如何選擇，應(yīng)該遵循以下原則，降壓作用應(yīng)持續(xù)24小時(shí)，可通過診室或家中血壓水平測(cè)量或動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)對(duì)此確認(rèn)。最好選擇1天服用1次、降壓作用持續(xù)24小時(shí)的藥物，因?yàn)榛颊邔?duì)這種簡(jiǎn)單治療的依從性較好。應(yīng)關(guān)注藥物的副作用，副作用決定了患者的依從性。對(duì)不同的患者，各種藥物的副作用并不相同。首選臨床研究證實(shí)、安全有效、指南推薦的降壓藥物。
大型薈萃分析證實(shí)，常用的5類降壓藥物總體降壓作用無(wú)顯著差異, 均可用于抗高血壓的初始與維持治療 。不過從總的趨勢(shì)來(lái)看，傳統(tǒng)降壓藥物：利尿劑，β及α受體阻滯劑的地位逐漸下降，而新型藥物，ACEI,ARB和長(zhǎng)效鈣離子拮抗劑的地位升高。直接腎素抑制劑是近期應(yīng)用于臨床的唯一的新型降壓藥物。還有幾類新型降壓藥物尚處于早期研究階段，其中，選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑可能會(huì)改善頑固性高血壓患者的血壓控制率。任何降壓治療的心血管保護(hù)作用源自降壓作用本身，每種藥物均有其各自的臨床適應(yīng)證和禁忌證，應(yīng)依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)選擇。
噻嗪類利尿劑通過排鈉利尿、減少細(xì)胞外液容量與心排血量，發(fā)揮降壓作用，其中排鈉作用是降壓的關(guān)鍵。由于血容量下降，患者的腎血流量與GFR隨之降低，所以腎素活性相應(yīng)增加。包括氯噻酮、氯噻嗪、氫氯噻嗪、美等大多數(shù)試驗(yàn)顯示噻嗪類利尿劑明顯降低了總死亡率、腦卒中的發(fā)生率、致命性冠心病的死亡率和非致命性心肌梗死的發(fā)生率。近年來(lái) INSIGHT 研究和 ASCOT 研究等均證實(shí)與傳統(tǒng)降壓藥物相比，新型降壓藥物在降壓幅度相近的情況下在某些方面可以更有效地改善高血壓患者的預(yù)后。因此，關(guān)于噻嗪類利尿劑在降壓治療中的地位，2009歐洲指南更新不再認(rèn)同JNC7的觀點(diǎn)。新指南認(rèn)為噻嗪類利尿劑的臨床地位仍存在爭(zhēng)議，目前關(guān)于此類藥物逆轉(zhuǎn)靶器官損害的研究證據(jù)很少，現(xiàn)有的少數(shù)研究顯示噻嗪類利尿劑的靶器官保護(hù)作用遜于CCB或ACEI。不僅如此，大量研究顯示在各類常用降壓藥物中，利尿劑和β受體阻滯劑的耐受性最差。
β受體阻滯劑不僅可以對(duì)抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活而發(fā)揮降壓作用，還通過降低交感神經(jīng)張力而預(yù)防兒茶酚胺的心臟毒性作用、通過抑制過度的神經(jīng)激素和RAS的激活而發(fā)揮全面心血管保護(hù)作用。交感神經(jīng)興奮在原發(fā)性高血壓發(fā)病中具有重要的作用，尤其是年輕的高血壓患者，β受體阻滯劑仍然應(yīng)該作為首選。高血壓患者大致分為鹽敏感型和高腎素型，對(duì)高腎素型的患者，β受體阻滯劑也是很好的選擇。β受體阻滯劑在冠心病一級(jí)預(yù)防方面證據(jù)不足，但在冠心病的二級(jí)預(yù)防治療中的地位毋庸置疑
ACEI具有多方面的藥理作用，主要包括：作用于循環(huán)及局部組織RAAS，使Ang II減少和Ang(1-7)升高；減少腎上腺素和去甲腎上腺素釋放；減少內(nèi)皮素形成等 BPLTTC薈萃分析及其他一些薈萃分析顯示，ACEI與安慰劑比較，明顯減少了腦卒中、冠心病、心力衰竭、重要血管事件、心源性死亡和總死亡危險(xiǎn)。與CCB比較，ACEI對(duì)心力衰竭的防治作用較強(qiáng)，對(duì)腦卒中的防治較弱。指南推薦下列情況ACEI可以作為首選藥物：心力衰竭、左心室功能不全、心肌梗死后、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、LVH、頸動(dòng)脈粥樣硬化、蛋白尿/微量白蛋白尿、心房顫動(dòng)和MS。
ARB可阻斷經(jīng)ACE和非ACE依賴的途徑局部產(chǎn)生的Ang II與AT1受體的結(jié)合，在受體水平阻斷了Ang II的作用。應(yīng)用ARB后血清Ang II水平上升，與AT2受體結(jié)合增強(qiáng)，可能發(fā)揮有利的作用（血管舒張、抗增殖、抗凋亡）。2007歐洲指南推薦下列情況ARB可以作為首選藥物：心力衰竭、心肌梗死后、糖尿病腎病、蛋白尿/微量白蛋白尿、LVH、心房顫動(dòng)、MS、ACEI誘發(fā)的咳嗽。ARB的聯(lián)合用藥原則及注意事項(xiàng)與ACEI類似。
長(zhǎng)效二氫吡啶類CCB：如氨氯地平，苯磺酸左旋氨氯地平，拉西地平，硝苯地平控釋片等。這一類藥物無(wú)絕對(duì)禁忌癥，降壓作用強(qiáng)，對(duì)糖脂代謝無(wú)影響。我國(guó)大量臨床研究證明，CCB可顯著減少腦卒中事件，故推薦基層使用。CCB適用于大多類型高血壓，尤其對(duì)老年高血壓、ISH、穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動(dòng)脈或頸動(dòng)脈粥樣硬化、周圍血管病患者使用。同時(shí)還有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，例如高鈉攝入不影響降壓療效，非甾體類抗炎癥藥物不干擾降壓作用，在嗜酒的患者有顯著降壓作用，適用于合并外周血管病患者，抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。
我國(guó)自行研制的左旋苯磺酸氨氯地平，通過手性藥物拆分技術(shù)去除了氨氯地平中的右旋體后，保留了左旋體，降壓強(qiáng)度更大，并發(fā)癥更少，血漿半衰期更長(zhǎng)。2010年1月由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)與中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)共同起草了苯磺酸左旋氨氯地平臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)本專家共識(shí)，認(rèn)為苯磺酸左旋氨氯地平與其他鹽相比更具臨床應(yīng)用價(jià)值，建議左旋氨氯地平應(yīng)作為臨床基本選擇。
聯(lián)合用藥策略
絕大部分高血壓患者Ⅱ級(jí)(BP 160/100 mm Hg)以上，或者即使Ⅰ級(jí)高血壓合并3項(xiàng)危險(xiǎn)因素或已有靶器官損害，或同時(shí)有糖尿病，或伴有臨床心血管病的高危/極高危患者，以及老年高血壓、收縮期高血壓患者，或者超過目標(biāo)血壓20/10 mm Hg時(shí)的患者需要藥物聯(lián)合治療?？梢哉f(shuō)大多高血壓患者需要聯(lián)合應(yīng)用至少兩種降壓藥物才可使血壓達(dá)標(biāo)。聯(lián)合用藥仍是高?；颊呓祲褐委煹氖走x。降壓藥聯(lián)合是不同種類降壓藥的組合，采用低劑量不同作用機(jī)制的降壓藥物聯(lián)合，使之優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，其協(xié)同作用不僅增加降壓效果，同時(shí)減少不良反應(yīng)，并且易于達(dá)到降壓目標(biāo)值。
兩種不同機(jī)制降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用可能具有優(yōu)勢(shì)，可作為初始降壓用藥應(yīng)避免同種類降壓藥的組合。一般選擇常用五類降壓藥物之間的聯(lián)合方案。部分患者需要聯(lián)用3~4種藥物，必要時(shí)也可用其他組合，包括：中樞作用藥： a2-受體激動(dòng)劑---可樂定等咪噠唑啉受體調(diào)節(jié)劑、血管擴(kuò)張劑組合。建議在初始降壓藥物基礎(chǔ)上，逐類加用其他藥物，除非因不良反應(yīng)或缺乏降壓作用而停用初始降壓藥物。
那么那些聯(lián)合應(yīng)用是比較合理的選擇呢？比較ESH/ESC2003年與2007年高血壓治療指南，可見到6種抗高血壓藥物聯(lián)合的六角形有了明顯改變，利尿劑與β阻滯劑聯(lián)合，代謝異常較明顯，故ESH/ESC2007年高血壓治療指南認(rèn)為在代謝綜合征及糖尿病高危的患者中不宜應(yīng)用。 噻嗪類利尿劑與保鉀利尿劑(螺內(nèi)脂，氨苯喋啶等)聯(lián)用可防噻嗪類引起低血鉀及預(yù)防猝死，預(yù)防葡萄糖耐受不良及減少糖尿病引起低血鉀。ACEI與ARB的聯(lián)合可能降壓更多，降低糖尿病及非糖尿病性蛋白尿，并可改善心力衰竭，但兩種組合的優(yōu)勢(shì)尚需更多證據(jù)。
已經(jīng)證明優(yōu)化組合方案為歐洲最大規(guī)模高血壓臨床研究ASCOT試驗(yàn)，納入19 257例高血壓患者，其高血壓部分為ASCOTBPLA氨氯地平±培哚普利與阿替洛爾±芐氟噻嗪比較，結(jié)果顯示CCB±ACEI比β受體阻滯劑聯(lián)合利尿劑主要終點(diǎn)非致死心肌梗死＋致死性冠心病降低10％，心血管死亡下降24％，全因死亡下降11％，冠脈事件下降13％，致死及非致死腦卒中下降23％，其他如新發(fā)糖尿病下降30％,新發(fā)腎功能損害下降15％
最近ESC2007年會(huì)議大規(guī)模臨床試驗(yàn)ADVANCE試驗(yàn)：培哚普利和吲達(dá)帕胺復(fù)合制劑(商品名百普樂)及格列齊特緩釋片對(duì)糖尿病和血管疾病干預(yù)的評(píng)估對(duì)照研究，以小劑量培哚普利/吲達(dá)帕胺復(fù)合制劑（百普樂）與安慰劑比較，11 140例患者，平均隨訪4.3年。結(jié)果百普樂組較對(duì)照組大血管及微血管一級(jí)終點(diǎn)下降9％，總死亡率下降14％，心血管疾病相關(guān)死亡率下降18％，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。未發(fā)生嚴(yán)重藥物相關(guān)不良反應(yīng)，血壓正常組也同樣得益。為當(dāng)前糖尿病降壓治療的優(yōu)化方案。
以前曾認(rèn)為CCB、利尿劑二者均能激活RAAS或反射興奮交感神經(jīng)，可能削弱彼此的降壓作用，或增加不良反應(yīng)。但近年來(lái)不斷有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，這一聯(lián)合治療方案具有良好的降壓作用，可降低心血管的主要或次要終點(diǎn)。因此，CCB+利尿劑仍是主要聯(lián)合治療方案之一。ACEI與ARB的聯(lián)合治療，盡管有限的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已提示，在預(yù)防某些心血管事件（如蛋白尿或腎功能進(jìn)展）發(fā)生中，具有較好的益處，但因其證據(jù)不夠充分，或因兩大類藥物均作用于RAAS的主軸上，而不具有協(xié)同降壓作用，故目前這種聯(lián)合尚未被廣泛認(rèn)可。同樣ACEI/ARB與β受體阻滯劑均抑制RAAS及交感神經(jīng)系統(tǒng)，不具有協(xié)同或相加的降壓作用，且缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，故也未列入聯(lián)合用藥范圍。在固定復(fù)方制劑方面，2007歐洲指南指出，盡管固定配方的復(fù)方制劑限制了降壓治療策略的靈活性，但它可以簡(jiǎn)化治療程序和提高治療的依從性。復(fù)方制劑同樣可以用于起始降壓治療。ACCOMPLISH研究是第一個(gè)在高危的高血壓患者中使用固定配方的復(fù)方制劑來(lái)評(píng)價(jià)對(duì)心血管疾病預(yù)后影響的研究。患者被隨機(jī)分入兩個(gè)聯(lián)合治療組：貝那普利20mg/氨氯地平5mg組和貝那普利20mg/氫氯噻嗪12.5mg組，最初3個(gè)月內(nèi)將劑量增至40mg/10mg或40mg/25mg。該研究被提前終止，其階段性結(jié)果顯示，與貝那普利/氫氯噻嗪相比，貝那普利/氨氯地平的組合使不良心血管事件事件（包括心源性死亡、心臟事件、卒中、因不穩(wěn)定型心絞痛住院和冠狀動(dòng)脈手術(shù)）的發(fā)生降低20％。
2009歐洲指南更新繼續(xù)肯定合理的聯(lián)合用藥是降壓達(dá)標(biāo)的重要手段。高危高血壓患者需要盡早控制血壓，因此初始治療即可聯(lián)合應(yīng)用兩種降壓藥物。由于固定劑量復(fù)方制劑可簡(jiǎn)化治療方案，有助于提高患者治療依從性，故應(yīng)優(yōu)先選用?，F(xiàn)有研究顯示，利尿劑與ACEI、ARB或CCB聯(lián)合應(yīng)用可以有效改善患者預(yù)后，可根據(jù)患者具體情況選擇應(yīng)用。ACCOMPLISH研究提示，與ACEI和利尿劑的組合相比，ACEI與CCB組合具有更佳的療效；同樣，ARB與CCB的聯(lián)合應(yīng)用也被認(rèn)為是合理的。因此，上述組合均可作為聯(lián)合治療的首選方案。新指南明確指出，β受體阻滯劑與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用可能對(duì)糖代謝產(chǎn)生不利影響，應(yīng)盡量避免。ACEI與ARB聯(lián)合應(yīng)用能否獲益尚不肯定，但可顯著增加嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率。雖然這一組合具有較強(qiáng)的抗蛋白尿作用，但其對(duì)患者預(yù)后的影響尚有待于臨床試驗(yàn)證實(shí)，因此不推薦應(yīng)用。兩種藥物聯(lián)用時(shí)仍有15％～20％以上的高血壓患者血壓不達(dá)標(biāo)，這些患者需聯(lián)合應(yīng)用3種藥物。此時(shí)推薦選用有效劑量的腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（ACEI或ARB）、CCB及利尿劑聯(lián)用。
基于以上研究及薈萃分析，目前推推薦的優(yōu)化聯(lián)合為CCB+ACEI/ARB；ACEI/ARB+小劑量利尿劑；CCB（二氫吡啶類）+小劑量β-B；CCB（二氫吡啶類）+小劑量利尿劑。其中鈣拮抗劑聯(lián)合ACEI，或ARB,對(duì)糖尿病及慢性腎臟病、腦卒中屬于優(yōu)化方案。
高血壓的治療任重道遠(yuǎn)，在高血壓起始治療，降壓目標(biāo)，優(yōu)化藥物治療等方面還有許多爭(zhēng)論，有待于更好的流行病學(xué)調(diào)查，更嚴(yán)格的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，以及新型的降壓藥物問世等來(lái)解決這些爭(zhēng)論。
