文章來源：中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2017,33(04): 359-362
作者：關(guān)海霞
一、PTMC觀察策略提出的依據(jù)
支持對(duì)PTMC進(jìn)行觀察的學(xué)者主要基于下述理由：(1)尸檢中PTMC的檢出率高達(dá)2.3%～5.2%；應(yīng)用超聲聯(lián)合細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)(FNAC)篩查30歲以上女性，PTMC檢出率高達(dá)3.5%[5]。而實(shí)際上，臨床顯性PTC的發(fā)病率僅有1/10 000，這一數(shù)字與尸檢和篩查得到的患病率相距甚遠(yuǎn)，提示可能存在大量的臨床無害性PTMC。(2)近年來PTMC增長的主要原因之一來自于影像學(xué)檢查手段的進(jìn)步和普遍應(yīng)用，這使得原本可能與患者相安無事的無害性PTMC被檢出，對(duì)這部分PTMC一概采取傳統(tǒng)PTC的治療手段，可能是'過度治療' [1,2,3]。(3)根據(jù)對(duì)美國監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫1998～2010年術(shù)后PTMC患者數(shù)據(jù)的分析顯示，其生存率甚至略高于普通人群[6]；日本學(xué)者對(duì)2 070例PTMC患者術(shù)后隨訪35年，僅3.5%的患者復(fù)發(fā)，原發(fā)灶無外侵、無臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，術(shù)后復(fù)發(fā)的幾率甚微[7]，提示對(duì)這部分PTMC而言，手術(shù)治療進(jìn)一步改善預(yù)后的空間不大。(4)研究顯示延遲診斷的PTMC(延遲中位數(shù)52個(gè)月)，5年無進(jìn)展率高達(dá)96%[8]，這也凸顯出PTMC的惰性進(jìn)展特點(diǎn)，因此手術(shù)可能并非急迫所需，有給予觀察的余地。
二、PTMC觀察策略的臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)
1993年，日本庫馬醫(yī)院(Kuma Hospital)的宮內(nèi)昭教授等注意到部分PTMC的臨床惰性，首先提出用隨訪觀察策略替代立即手術(shù)。10年后，他們發(fā)表了國際上第1篇PTMC患者隨訪觀察結(jié)果的論文[9]，文中報(bào)道：1993年至2001年的8年間，732例經(jīng)FNA確診的PTMC患者中，有162例'低危' (定義為：病灶不貼近氣管和喉返神經(jīng)、無甲狀腺外侵襲、FNA病理學(xué)未提示高危病理亞型，并且超聲檢查未見側(cè)頸區(qū)內(nèi)存在高度可疑或經(jīng)FNA確診的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié))PTMC患者選擇接受每隔6～12個(gè)月的超聲隨訪觀察。在平均(46.5±21.5)個(gè)月的隨訪期內(nèi)，>70%的患者病灶未增長(≥2 mm)，10.2%病灶增大至1 cm以上，1.2%出現(xiàn)雙側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。56例患者在隨訪過程中轉(zhuǎn)換為手術(shù)方案，其中47例轉(zhuǎn)換治療方案的原因?yàn)榛颊咭庠父淖兓虬榘l(fā)的良性甲狀腺結(jié)節(jié)增大。對(duì)立即手術(shù)的570例患者和隨訪期間手術(shù)的56例患者進(jìn)行臨床病理特征的匯總分析，術(shù)后病理證實(shí)的多病灶占42.8%(術(shù)前發(fā)現(xiàn)率僅為47%)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為50.5%、側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率44.5%(術(shù)前超聲僅發(fā)現(xiàn)141例中的55例)。手術(shù)患者術(shù)后5年和8年的復(fù)發(fā)率分別為2.7%和5.0%，均為局部或頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡。這項(xiàng)開創(chuàng)性研究提供了低危PTMC的自然病程特點(diǎn)，即它們較少進(jìn)展為臨床顯性疾?。槐M管術(shù)后病理提示較高比例的PTMC為多病灶或伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(pN1)，但觀察策略對(duì)于未表現(xiàn)出臨床進(jìn)展的低危PTMC而言，仍是不影響預(yù)后的合理選擇。
受到上述結(jié)果的鼓舞，在庫馬醫(yī)院內(nèi)，醫(yī)生向低危PTMC患者同時(shí)介紹隨訪觀察和立即手術(shù)兩種策略供患者選擇。至2015年，已有1 519例患者選擇接受觀察，最長隨訪時(shí)間已達(dá)22年。經(jīng)驗(yàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)[4,10,11]，觀察期內(nèi)，僅8%的患者出現(xiàn)腫瘤增大(定義為生長≥3 mm)、4%表現(xiàn)出臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(cN1)的證據(jù)；對(duì)觀察期間出現(xiàn)新發(fā)側(cè)頸區(qū)cN1者，行全切加中央?yún)^(qū)和側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃；出現(xiàn)臨床進(jìn)展跡象[如腫瘤增大和(或)出現(xiàn)cN1]時(shí)再行手術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移發(fā)生率與立即手術(shù)組無明顯差異；<40歲患者觀察期間腫瘤增大的風(fēng)險(xiǎn)較高，但等待到觀察過程中出現(xiàn)腫瘤臨床進(jìn)展時(shí)再行手術(shù)治療也為時(shí)不晚；>60歲的老年低危PTMC患者是最佳的隨訪觀察對(duì)象；家族史和多病灶并非腫瘤進(jìn)展的危險(xiǎn)因素；妊娠對(duì)低危PTMC的進(jìn)展沒有明顯促進(jìn)作用[12]。此外，在51例接受觀察的低危PTMC患者中，施行了觀察期間的TSH抑制治療，結(jié)果提示其似有對(duì)腫瘤進(jìn)展的抑制作用趨勢(shì)，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且，觀察策略避免了發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[13]。隨著PTMC觀察經(jīng)驗(yàn)的累積，1993～2001年、2002～2004年和2005～2013年3個(gè)時(shí)間段內(nèi)，在庫馬醫(yī)院立即手術(shù)(包括非低危PTMC和選擇手術(shù)策略的低危PTMC)的患者和監(jiān)測(cè)觀察的低危PTMC患者的數(shù)量比分別為408∶162、307∶178和974∶1 179，提示越來越多的日本患者接受了這種新理念[4]。
日本癌癥研究院醫(yī)院是另一個(gè)較早開展低危PTMC觀察的醫(yī)療中心，起始于1995年，至2013年共計(jì)384例患者的480個(gè)病灶接受了觀察。結(jié)果顯示：低危PTMC觀察5年和10年時(shí)病灶增大超過3 mm的發(fā)生率分別為6.3%和7.3%，發(fā)現(xiàn)cN1者不到1%；基線TSH水平與觀察隨訪期中病灶大小改變無明顯關(guān)系；50歲以下者病灶增大的風(fēng)險(xiǎn)有增加趨勢(shì)；粗大鈣化或邊緣鈣化的病灶，觀察期間增大的風(fēng)險(xiǎn)低于無鈣化和微小鈣化者[14,15,16]。他們得到了與庫馬醫(yī)院相似的結(jié)論，即對(duì)低危PTMC可行動(dòng)態(tài)觀察，觀察過程中出現(xiàn)病灶增大或新發(fā)cN1時(shí)再行手術(shù)治療不影響患者預(yù)后。
繼日本之后，美國學(xué)者Tuttle和Brito等也開展了隨訪觀察PTMC的嘗試。2016年9月的美國甲狀腺年會(huì)上，他們報(bào)道了296例低危PTC患者(其中78%為低危PTMC)中位隨訪20個(gè)月的結(jié)果：96%的患者病情無進(jìn)展，仍處于觀察中；2.6%的患者腫瘤增大超過3 cm，尚無人新發(fā)臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；接受手術(shù)者，術(shù)中未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(但需注意：該院甲狀腺癌手術(shù)不常規(guī)進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，一定程度上可能漏診淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移！)[17]。不過，美國患者中有意愿選擇觀察策略的患者比例遠(yuǎn)低于庫馬醫(yī)院。
三、現(xiàn)有的指南和共識(shí)對(duì)PTMC觀察策略的建議
基于日本國內(nèi)得到的研究結(jié)果，2010年日本內(nèi)分泌外科醫(yī)師協(xié)會(huì)和日本甲狀腺外科學(xué)會(huì)出版的日本甲狀腺腫瘤診治指南中，認(rèn)可'觀察是低危PTMC的處理方案之一' [18]。
在美國甲狀腺學(xué)會(huì)2015版《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治診治指南中》，將需要FNAC檢查的結(jié)節(jié)最大徑線的最低值由0.5 cm提高至1 cm；而1 cm以下的超聲可疑結(jié)節(jié)，如無甲狀腺外侵犯或超聲可疑淋巴結(jié)，不推薦FNAC，可行密切的超聲隨訪；對(duì)于極低危癌(如無臨床顯性轉(zhuǎn)移或局部侵襲且細(xì)胞學(xué)未提示高危亞型的PTMC)，可考慮以監(jiān)測(cè)策略作為立即手術(shù)之外的另一選擇[19]。
2016年，中國抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專業(yè)委員會(huì)發(fā)布了《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識(shí)》，這也是國際上首個(gè)專門針對(duì)PTMC的專家共識(shí)。其中推薦'對(duì)于低危因素的PTMC患者，嚴(yán)格選擇指征并充分結(jié)合患者意愿，可考慮密切觀察隨訪：(1)非病理學(xué)高危亞型；(2)腫瘤直徑≤5 mm；(3)腫瘤不靠近甲狀腺被膜且無周圍組織侵犯；(4)無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)；(5)無甲狀腺癌家族史；(6)無青少年或童年時(shí)期頸部放射暴露史；(7)患者心理壓力不大能積極配合。滿足以上全部條件的患者可建議密切觀察(同時(shí)具備1～6屬于低危PTMC)[20]。'
四、對(duì)PTMC觀察策略的誤解
對(duì)于上述的'微小癌觀察'策略，目前有3個(gè)常見的誤解。第一，認(rèn)為觀察策略適用于所有PTMC患者。盡管相當(dāng)比例的PTMC具有惰性進(jìn)展的自然病程，但微小癌和低危癌并不能完全等同，尸檢或病理意外發(fā)現(xiàn)的微小癌與臨床發(fā)現(xiàn)的微小癌存在生物學(xué)特征和預(yù)后差異[21,22]，PTMC也可能是具較強(qiáng)惡性侵襲潛能癌的早期階段。從上述的臨床實(shí)踐證據(jù)和指南共識(shí)推薦可以看出，僅有符合一系列限定條件的臨床低危PTMC才可被考慮觀察。第二，認(rèn)為觀察策略是無任何干預(yù)的觀望。觀察PTMC不是被動(dòng)地等待，而應(yīng)對(duì)符合條件的低?；颊哌M(jìn)行以頸部超聲檢查為主的定期監(jiān)測(cè)，必要時(shí)對(duì)可疑頸部淋巴結(jié)進(jìn)行FNAC和FNA穿刺針洗脫液甲狀腺球蛋白測(cè)定[23]，以便評(píng)估PTMC是否發(fā)生有意義的臨床進(jìn)展。因此，將'觀察'稱為'積極監(jiān)測(cè)(active surveillance)'更為恰當(dāng)。第三，認(rèn)為觀察策略和手術(shù)策略是完全對(duì)立的。接受觀察的PTMC患者并非不再需要手術(shù)，當(dāng)出現(xiàn)疾病臨床進(jìn)展時(shí)、或是患者改變意愿時(shí)，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)換治療方案。
五、PTMC觀察策略面臨的挑戰(zhàn)
首先，PTMC，即便是所謂'過度診斷'的PTMC，并非'誤診' ，本質(zhì)上仍然是甲狀腺癌。在目前缺乏準(zhǔn)確的手段區(qū)分可能永生惰性的'靜息癌'和具有侵襲潛能的'早期癌'的情況下，觀察策略難以被一線臨床醫(yī)生很快信服和接受。
第二，目前甲狀腺癌'預(yù)后良好'主要是指死亡率低，且結(jié)論絕大多數(shù)來自于傳統(tǒng)治療方案，即手術(shù)、RAI和TSH抑制治療的組合。但如果從淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)或腺外侵襲等角度考慮，PTMC的預(yù)后并非一概樂觀；而且縱然經(jīng)過手術(shù)，數(shù)據(jù)顯示美國1988～2007年間2 cm以下的PTC仍導(dǎo)致了12.3%的甲狀腺癌相關(guān)死亡[24]。如果僅對(duì)PTMC施行觀察策略，目前難以預(yù)測(cè)它能否經(jīng)得起時(shí)間的考驗(yàn)而重復(fù)出傳統(tǒng)方案帶來的良好結(jié)局。
第三，如何解決倫理學(xué)的進(jìn)退兩難是施行觀察策略的障礙之一，包括：如何貫徹'患者為中心'的職業(yè)理念？群體中得到的結(jié)果如何應(yīng)用到每個(gè)獨(dú)立的患者？風(fēng)險(xiǎn)分層解決前，如何向患者解釋將其暴露在可能的腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)中，特別是如何使患者接受即使發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(pN1)也無礙于預(yù)后？如何看待與惡性腫瘤早診早治原則的沖突(中國甲狀腺癌5年生存率遠(yuǎn)低于美國，不能排除治療起始較晚和治療不徹底是其原因之一[25])?
第四，PTMC觀察期間，隨訪間隔如何確定、隨訪指標(biāo)應(yīng)包括哪些，仍無統(tǒng)一意見。僅憑超聲檢查是否能夠準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在分析腫瘤大小改變時(shí)如何對(duì)不同超聲檢查者間的差異進(jìn)行校正，都是臨床醫(yī)生困惑所在。
第五，研究顯示在歐美國家，與立即手術(shù)相比，觀察策略一段時(shí)間內(nèi)帶來衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益[26]，但并非總是成本效益更佳的策略[27]。眾所周知，我國的醫(yī)療體制與歐美國家存在很大差異，各種診療策略在我國的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)究竟孰優(yōu)孰劣缺乏數(shù)據(jù)。
第六，日本推出的觀察策略有著高水平醫(yī)療團(tuán)隊(duì)、高質(zhì)量術(shù)前評(píng)估、良好患者素質(zhì)與和諧醫(yī)療環(huán)境等人文、倫理、社會(huì)背景的支持和保障。而在我國，目前有著特殊的國情，例如患者普遍缺乏醫(yī)學(xué)常識(shí)、就診的隨意性和自由度大，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)水平參差不齊，欠缺甲狀腺癌多學(xué)科管理經(jīng)驗(yàn)，醫(yī)生對(duì)醫(yī)療糾紛顧慮重重等。因此，PTMC觀察策略施行與否必須兼顧這樣的國情背景。
最后，臨床醫(yī)生面臨的是患者，而非單純的疾病，患者面臨PTMC時(shí)的心理變化和承受能力，也是能否施行觀察策略的重要決定因素之一；而且，PTMC觀察期間，如果缺乏對(duì)患者必要的心理支持和輔導(dǎo)，也將影響患者的生活質(zhì)量，進(jìn)而影響該策略的持續(xù)和效果。
六、本領(lǐng)域的展望
面對(duì)著'爆發(fā)'的PTMC和其不同于其他惡性腫瘤的生物學(xué)特性，在決定到底如何診治時(shí)，我們應(yīng)當(dāng)秉承醫(yī)學(xué)的倫理學(xué)基礎(chǔ)，即患者利益至上，不斷優(yōu)化診治策略。應(yīng)該肯定，PTMC觀察策略的提出，是一種積極的努力和嘗試，為醫(yī)患雙方提供了PTMC診治的新思路。不過，鑒于目前本領(lǐng)域尚存許多未知及疑惑，我們?nèi)孕鑼徤魉伎歼@一策略的推廣方式。我們需要認(rèn)識(shí)到，準(zhǔn)確、動(dòng)態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)分層是真正實(shí)現(xiàn)PTMC合理診治的關(guān)鍵。因此，要繼續(xù)設(shè)計(jì)科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯?，探討術(shù)前危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估的分子標(biāo)記物和其他客觀指標(biāo)，以利于明辨那些可能適合觀察策略的PTMC患者。結(jié)合已獲得的臨床數(shù)據(jù)，與低危PTMC患者共同討論可供選擇的治療方案，尊重患者的選擇[27,28,29]；對(duì)于有意愿接受觀察的PTMC患者，篤行規(guī)范化的臨床實(shí)踐模式，按照倫理學(xué)要求設(shè)定知情同意、隨訪方案，建立多學(xué)科合作的隨訪團(tuán)隊(duì)，積累適合于中國國情的隨訪觀察經(jīng)驗(yàn)和路徑，并重視給予患者提供心理輔導(dǎo)和支持。
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