編者按：近年來，免疫治療憑借其獨特的抗腫瘤機制以及卓越的療效，成為腫瘤治療的焦點，特別是PD-1/PD-L1抑制劑。同屬于免疫檢查點抑制劑，PD-1和PD-L1有區(qū)別嗎？療效與安全性方面誰更勝一籌？華中科技大學附屬協和醫(yī)院董曉榮教授從作用機制、療效和安全性角度解讀抗PD-L1/PD-1通路抑制劑有何不同。
抗PD-L1/PD-1通路抑制劑結構及
作用機制不同
免疫檢查點抑制劑是一大類治療性抗體，抗體的基本結構是由兩條完全相同的重鏈和兩條完全相同的輕鏈通過二硫鍵連接成的Y形單體。根據重鏈和輕鏈氨基酸序列的變化，抗體結構可分為可變區(qū)（ Fab段）和固定區(qū)或恒定區(qū)（ Fc段），發(fā)揮不同的功能。根據重鏈抗原性的差異分為五類：IgA、IgD、IgE、IgG、IgM；IgG是主要的血清免疫球蛋白，且半衰期最長（除IgG3外），因此絕大多數治療性抗體都是IgG單抗。 PD-1抑制劑是一種IgG4抗體，而PD-L1抑制劑是IgG1抗體。
抗PD-L1/PD-1通路抑制劑的親和力不同。平衡解離常數（KD）是評價藥物受體結合性能的基本參數，KD與親和力呈負相關。以下是不同PD-L1抑制劑、PD-1抑制劑的親和力數據。
抗PD-L1/PD-1通路抑制劑的親和力不同
PD-1和PD-L1與靶點結合的特異性不同。當PD-1抑制劑帕博利珠單抗和納武利尤單抗與PD-1形成復合物時， PD-1的構象發(fā)生了改變，導致了兩類藥物結合區(qū)域與原本PD-1和PD-L1結合區(qū)域的差別較大。 PD-L1單抗與PD-L1結合形成復合體時， PD-L1結合面的構象改變并不明顯，結合區(qū)域結構相對保守，每個抗PD-L1藥物都可以覆蓋原本PD-1和PD-L1結合的部位。
不同單抗的結合位點模擬圖
PD-1和PD-L1的脫靶效應的發(fā)生機制及概率不同。脫靶效應是靶向藥物與藥物設計之外的靶點產生作用導致的，單抗的特異性越差，越容易發(fā)生脫靶效應。
不同ICIs的不良反應發(fā)生率
PD-1/PD-L1抑制劑主要均通過阻斷PD-1/PD-L1通路逆轉T細胞耗竭，使其攻擊腫瘤細胞。其中，PD-1抑制劑會阻斷PD-1/PD-L2通路，導致PD-L2與受體RGMb結合增加，可能影響免疫系統穩(wěn)態(tài)，增加不良反應發(fā)生率；但這種機制可能逆轉外泌體PD-L1導致的免疫耐藥。以下這項研究發(fā)現，PD-1抑制劑可增加間質性肺炎的發(fā)生，因為抗PD-1抗體阻斷PD-1與PD-L2結合后，大量PD-L2與巨噬細胞上的RGMB結合，肺定居記憶性T細胞大量擴增，對自身抗原的免疫耐受降低（Cur Opin Oncol, 2016.）。
阻斷PD-1，可增強PD-L2與其第二受體RGMB（排斥導向分子B）結合，導致肺炎發(fā)生
巨噬細胞發(fā)揮ADCP效應可上調表面PD-L1和IDO表達，使巨噬細胞變?yōu)槊庖咭种票硇?，而抗PD-L1可改善巨噬細胞ADCP效應誘導的免疫抑制。 PD-L1抑制劑有可能出現有外泌體PD-L1導致的耐藥，機制上也可出現其他旁路激活，比如會激活NK細胞，促進巨噬細胞向M1表型極化，對療效產生積極影響；在安全性方面，PD-L1抑制劑保留PD-L2的局部穩(wěn)態(tài)，不良反應發(fā)生率略低于PD-1抑制劑。
體外及動物實驗發(fā)現，分泌的PD-L1變體可以捕獲PD-L1抗體，阻止其與細胞膜的PD-L1結合，并使NFAT調控的信號傳導失活，進而產生耐藥。
抗PD-L1/PD-1通路抑制劑療效及
安全性不同
小細胞肺癌（SCLC）領域開展的免疫治療研究包括IMpower133、CASPIAN、KEYNOTE-604、EA5161等，綜合OS和PFS數據，PD-L1抑制劑治療SCLC的療效優(yōu)于PD-1。在局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中開展的免疫治療研究有Ⅲ期PACIFIC、Ⅱ期LUN 14-179和Ⅱ期KEYNOTE-799研究。 PACIFIC及CASPIAN/IMpower133研究證明在III期不可切除NSCLC和小細胞肺癌中，PD-L1抑制劑可顯著提升患者生存，療效優(yōu)于PD-1抑制劑。
SCLC中的療效差異:PD-L1優(yōu)于PD-1
在晚期NSCLC中，PD-L1抑制劑臨床表現劣于PD-1抑制劑。一項納入19項RCT研究，包含11379例患者的鏡像薈萃分析展示，晚期實體瘤領域（以晚期NSCLC為主），PD-1無論是單藥還是聯合，OS獲益均優(yōu)于PD-L1（HR=0.75）；且這一差異在免疫聯合治療中更為顯著（Duan J, et al. JAMA Oncol . 2019;6(3):375-384. ）。值得注意的是，PD-1的研發(fā)普遍早于PD-L1，PD-1研發(fā)中的陰性研究并無PD-L1相關研究匹配，因此，鏡像選取呈現的基本都是PD-1的陽性研究，而與之相匹配的PD-L1研究多為失敗的研究，更多正在進行的PD-L1研究尚未涉及在內。
一項鏡像研究顯示：晚期NSCLC中，PD-1的療效優(yōu)于PD-L1
PD-1/PD-L1抑制劑打破自身免疫的外周耐受會導致免疫系統攻擊正常組織和器官，產生免疫相關不良事件（irAE）。 PD-L1抗體治療irAEs的發(fā)生率與PD-1抗體相比更低。PD-1抑制劑治療的患者，肺炎、甲減、關節(jié)痛和白癜風更常見；多項Meta分析表明，PD-L1抑制劑3級以上不良反應發(fā)生率低于PD-1抑制劑，尤以間質性肺炎差異更為明顯 （Pillai RN, et al. Cancer. 2018;124(2):271-277.）。
PD-L1抗體治療irAEs的發(fā)生率與PD-1抗體相比更低
專家簡介
董曉榮
三級教授 主任醫(yī)師 博士生導師
華中科技大學協和醫(yī)院腫瘤學教研室副主任
華中科技大學協和醫(yī)院腫瘤中心胸部腫瘤科主任
中國臨床腫瘤學會理事
中國抗癌協會肺癌專業(yè)委員會委員
中國臨床腫瘤學會免疫專業(yè)委員會委員
中國臨床腫瘤學會青年專家委員會常委
中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專家委員會委員
湖北省抗癌協會腫瘤免疫治療專業(yè)委員會主任委員
湖北省抗癌協會腫瘤內科治療專業(yè)委員會副主任委員
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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