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舒格利單抗，全球首款同時獲批非鱗狀與鱗狀的PD-L1單抗，革新晚期NSCLC治療格局！

在我國，肺癌的死亡率位居所有惡性腫瘤之首，而晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌整體的一半以上。由于晚期NSCLC病因復(fù)雜，治療難度較高，近年來臨床上不斷探索新的靶向治療和免疫療法，以滿足日益明顯的治療需求。其中，PD-1/PD-L1單抗已逐漸成為晚期NSCLC的基礎(chǔ)用藥。GEMSTONE-302研究表明，創(chuàng)新性PD-L1免疫檢查點抑制劑（ICIs）舒格利單抗聯(lián)合化療可為晚期NSCLC患者帶來持久的生存獲益。

2021年12月20日，舒格利單抗獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，成為首個針對IV期鱗狀和非鱗狀NSCLC患者的PD-L1單抗。為進一步了解舒格利單抗的臨床療效，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀北京協(xié)和醫(yī)院張力教授詳解舒格利單抗的作用機制、藥物設(shè)計特點、最新臨床數(shù)據(jù)，對舒格利單抗的獲批進行觀點分享。

PD-L1單抗和PD-1單抗同為ICIs，但作用機制仍有不同

2021年世界肺癌大會(WCLC）上更新的數(shù)據(jù)顯示，舒格利單抗聯(lián)合化療顯著延長了未經(jīng)一線治療的、IV期NSCLC患者的無進展生存期（PFS），為晚期NSCLC患者提供了新的臨床治療選擇，這也使得PD-L1單抗再次名聲大噪、大放異彩。既往對于PD-1和PD-L1兩個不同ICIs的了解，只見于其作用靶點不同、藥物療效相似。

事實上，PD-1和PD-L1抑制劑的作用機制也有所差異：PD-1與PD-L1兩者互為配體與受體，但兩者并非僅一對一結(jié)合的關(guān)系。PD-1抑制劑除了能與PD-L1結(jié)合，還可以和PD-L2結(jié)合。PD-L2不僅表達在腫瘤細(xì)胞，還表達于淋巴細(xì)胞，此外，二型肺泡上皮細(xì)胞也有表達。

因此，PD-1抑制劑與PD-L2位點結(jié)合后，勢必會傷及到靶器官內(nèi)的正常細(xì)胞；而PD-L1抑制劑直接作用于腫瘤細(xì)胞上表達的PD-L1，完美避開PD-L2位點，因而更具針對性，在機理上也更不容易引起T細(xì)胞對正常組織的損傷，可有效地避免間質(zhì)性肺炎等副作用的發(fā)生。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，多項Meta分析均顯示，PD-L1抑制劑不良反應(yīng)發(fā)生率低于PD-1抑制劑，尤以間質(zhì)性肺炎差異更為明顯^[1]。

在療效方面，PD-1和PD-L1抑制劑在臨床研究的布局上各有側(cè)重，暫無相似或頭對頭研究的比對，僅可從不同臨床研究來汲取臨床數(shù)據(jù)進行分析。

獨特的藥效機理，助力臨床免疫療效提升

舒格利單抗優(yōu)異的臨床療效源于其獨特的藥效機理。舒格利單抗作為原研創(chuàng)新的PD-L1單克隆抗體，隸屬于十四五國家重大新藥創(chuàng)制項目之一，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)，是基于OMT（O-甲基轉(zhuǎn)移酶）轉(zhuǎn)基因動物平臺開發(fā)出的I類新藥。

舒格利單抗是一種全人源、全長的IgG4抗PD-L1單克隆抗體，臨床前研究顯示，其對PD-L1具備高親和力，能夠選擇性結(jié)合PD-L1，阻斷腫瘤細(xì)胞上的PD-L1與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性，發(fā)揮抑癌作用^[2-3]。

舒格利單抗還保留了抗體Fc段，與巨噬細(xì)胞表面的Fcγ受體（FcγR）結(jié)合，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬病毒感染的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞，用于識別和介導(dǎo)治療性抗體作用于腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞進一步殺傷腫瘤，這一重要機制稱為抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞吞噬作用（ADCP）。ADCP作用一旦實現(xiàn)，可使免疫系統(tǒng)發(fā)揮更大的作用^[4]。

圖1. ADCP吞噬作用

除ADCP作用外，舒格利單抗還避開了抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）。而且其作為人源化抗體，抗原性相對較小，產(chǎn)生抗抗體（抗抗體效應(yīng)一定程度上也是造成PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑單克隆抗體失效的原因之一）的幾率明顯減少，也是其獨特的創(chuàng)新機制之一。

因此，基于舒格利單抗獨特的藥學(xué)設(shè)計及藥效機理，其在臨床上能夠起到強效且安全的作用，為廣大NSCLC患者帶來高效低毒的全新選擇，實現(xiàn)了ICI單克隆抗體的又一次突破性的飛躍。

數(shù)據(jù)為王，GEMSTONE-302研究成績斐然

GEMSTONE-302研究是一項隨機、雙盲、對照III期研究，旨在評估舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療與安慰劑聯(lián)合含鉑化療一線治療IV期NSCLC患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，在所有患者中，舒格利單抗聯(lián)合化療組經(jīng)研究者評估的中位PFS為9.0個月，顯著優(yōu)于安慰劑聯(lián)合化療組的4.9個月，中位總生存期延長了5.1個月，風(fēng)險比HR=0.48（p<0.0001），可降低患者疾病進展或死亡風(fēng)險達52%。

間接對比之下，既往PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)研究的HR值約為0.60。如2019年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）報道的KEYNOTE-189研究，K藥組HR=0.49，降低了51%的進展風(fēng)險^[5]。2019的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）報道的KEYNOTE-407研究，K藥組HR為0.59，降低了40%的進展風(fēng)險^[6]。

圖2. 經(jīng)研究者評估的中位PFS

目前該研究可見舒格利單抗聯(lián)合化療組對比安慰劑聯(lián)合化療組的12個月PFS率為36.4% vs. 14.8%，即NSCLC患者經(jīng)舒格利單抗聯(lián)合化療方案治療一年時可使疾病處于穩(wěn)定或腫瘤縮小的狀態(tài)。該研究的總生存（OS）數(shù)據(jù)尚未成熟，但兩組中位OS為22.8個月vs. 17.7個月（HR=0.67, 95% CI: 0.50-0.90，未經(jīng)正式統(tǒng)計學(xué)檢驗），可見舒格利單抗聯(lián)合化療方案較安慰劑聯(lián)合化療方案為患者帶來的明顯中位生存優(yōu)勢。GEMSTONE-302研究中，兩組24個月OS率為47.1% vs. 38.1%，患者兩年生存差異近10%，舒格利單抗已體現(xiàn)獲益趨勢。

圖3. 兩組中位OS結(jié)果

研究顯示，兩組ORR為63.4% vs. 40.3%，提示23.1%的提高幅度或可使患者的存活延長概率得到較大提升。

此外，GEMSTONE-302研究安全性方面的數(shù)據(jù)顯示，舒格利單抗聯(lián)合化療的安全性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號；兩組患者治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAEs）發(fā)生率相當(dāng)，≥3級TEAEs的發(fā)生率分別為64.1%和61.6%，兩組因TEAEs導(dǎo)致的死亡發(fā)生率相當(dāng)（5.9% vs. 5.7%）。

在免疫相關(guān)不良事件（irAEs）方面，舒格利單抗組整體的irAEs發(fā)生率為25.0%，絕大多數(shù)程度輕微，≥3級irAEs的發(fā)生率僅為4.1%，提示irAE對治療影響較小。

需注意的是，NSCLC治療藥物的副作用會影響患者生活質(zhì)量，在NSCLC診療飛速發(fā)展的今天，患者不僅需要延長生存期，更需要高質(zhì)量的生存。GEMSTONE-302研究顯示，患者的生活質(zhì)量得到明顯提高，這表明舒格利單抗或為更加高效且安全的選擇，為身體基礎(chǔ)狀況不佳、老年等NSCLC患者群體帶來全新希望。

納入兩種組織學(xué)亞型，均達到研究終點

GEMSTONE-302是首次在晚期鱗狀或非鱗狀NSCLC初治患者中應(yīng)用抗PD-L1單抗聯(lián)合化療的III期研究，同時納入肺鱗癌患者和肺腺癌患者，評估該方案在兩種組織學(xué)亞型的療效和安全性。亞組分析發(fā)現(xiàn)，兩組的鱗癌患者中位PFS為8.3個月 vs. 4.8個月，HR為0.34。在眾多PD-1/PD-L1抑制劑的臨床研究當(dāng)中，可將HR值控制在0.34實屬罕見。而非鱗癌患者中位PFS為9.6個月vs. 5.9個月，HR為0.59，提示舒格利單抗聯(lián)合化療在不同組織學(xué)類型患者中均有顯著的PFS獲益。

在不同PD-L1表達亞組中，舒格利單抗聯(lián)合化療也都體現(xiàn)顯著獲益，在PD-L1表達陰性患者中同樣做到了獲益。GEMSTONE-302研究顯示，兩組患者PD-L1 TPS<1%亞組的中位PFS為7.4個月vs. 4.9個月，HR為0.55，即可降低患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險45%，這是較令人滿意的數(shù)值。而在PD-L1 TPS為1%-49%亞組中，兩組患者的中位PFS為8.8個月 vs. 4.8個月（HR=0.53），PD-L1 TPS≥50%亞組的中位PFS為12.9個月vs. 5.1個月（HR=0.41）。

因此，無論組織學(xué)類型、PD-L1表達狀態(tài)，舒格利單抗聯(lián)合化療都能為NSCLC患者帶來顯著獲益。

一線治療全覆蓋，革新晚期NSCLC治療格局

GEMSTONE-302研究的成功推動舒格利單抗正式獲批。目前，舒格利單抗是首個同時獲批聯(lián)合化療，一線治療晚期鱗癌和非鱗NSCLC的PD-L1抑制劑，具有適應(yīng)證全面覆蓋、不限PD-L1表達水平的優(yōu)勢，為晚期NSCLC增加了新的一線標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。

此外，舒格利單抗毒性較低，對于有生活質(zhì)量需求的晚期NSCLC患者亦是臨床用藥的不二之選。隨著舒格利單抗的獲批，其將推動我國晚期NSCLC免疫治療格局的繼續(xù)進步和不斷豐富，提高我國患者使用免疫治療的藥物可及性。

專家簡介

張力教授

北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師、知名教授

2015年，作為第五完成人榮獲“國家科技進步一等獎”

2017年，榮獲中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會“杰出呼吸學(xué)術(shù)貢獻獎”

獲得中國藥促會，2019年“獨墅湖杯”醫(yī)藥創(chuàng)新“最具影響力藥物臨床研究領(lǐng)軍人物獎”

2020.1.22獲得天津市科學(xué)技術(shù)進步獎一等獎

2020.7.25獲得中國抗癌協(xié)會科技獎二等獎

多次獲得院醫(yī)療成果獎

《Interdisciplinary Sciences: Computational Life Sciences》副主編（SCI 1.46）

中華醫(yī)學(xué)會肺癌學(xué)組成員

中國肺癌聯(lián)盟成員北京分聯(lián)盟副主席

中國肺癌防治聯(lián)盟免疫治療委員會主委

北京醫(yī)學(xué)獎勵基金會腦轉(zhuǎn)移專委會副主任委員

CACA腫瘤微環(huán)境專委會常務(wù)委員

CSCO腫瘤心臟病學(xué)專家委員會常務(wù)委員

中國胸部腫瘤研究協(xié)作組（GACT/CTONG）成員

中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會抗腫瘤藥物臨床研究專委會常務(wù)委員

中國呼吸腫瘤協(xié)作組委員

中國交叉科學(xué)學(xué)會委員

中國呼吸雜志第六屆編輯委員會委員

中國肺癌雜志編輯委員會委員

國際呼吸雜志第六屆編輯委員會委員

中華醫(yī)學(xué)會《中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）》專家委員會

中國非公立醫(yī)療機構(gòu)協(xié)會物聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療專業(yè)委員會常務(wù)委員

中國老年學(xué)學(xué)會老年腫瘤專業(yè)委員會肺癌分委會常務(wù)委員

北京腫瘤防治研究會/綠茵沙龍腫瘤研究協(xié)作組委員

參考文獻：

[1]Huang YF, Xie WJ, Fan HY, Du J. Comparative Safety of PD-1/PD-L1 Inhibitors for Cancer Patients: Systematic Review and Network Meta-Analysis. Front Oncol. 2019;9:972. Published 2019 Oct 1. doi:10.3389/fonc.2019.00972.

[2]Zhang J, Li Z, Tang L, et al. Abstract 3260: The preclinical characterization of CS1001, an anti-PD-L1 IgG4 monoclonal antibody and its activity beyond T cell regulation[J]. Cancer Research, 2020, 80(16 Supplement): 3260.

[3]Abdin SM, et al. Tackling Cancer Resistance by Immunotherapy: Updated Clinical Impact and Safety of PD-1/PD-L1 Inhibitors[J]. Cancers (Basel). 2018;10(2):32.

[4]Gül N , et al. Antibody-Dependent Phagocytosis of Tumor Cells by Macrophages: A Potent Effector Mechanism of Monoclonal Antibody Therapy of Cancer[J]. Cancer Res. 2015;75(23): 5008-13.

[5]Gadgeel S. KEYNOTE-189: Updated OS and progression after the next line of therapy (PFS2) with pembrolizumab (pembro) plus chemo with pemetrexed and platinum vs placebo plus chemo for metastatic nonsquamous NSCLC[C]. Chicago, American Society of Clinical Oncology, 2019.

[6]Paz-Ares L, Vicente D, Tafreshi A, et al. Pembrolizumab (pembro)+chemotherapy (chemo) in metastatic squamous NSCLC: Final analysis and progression after the next line of therapy (PFS2) in KEYNOTE-407[J]. Ann Oncol, 2019, 30 Supplment_5:918-919.

審批號：PP-CEJ-CHN-0069

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