2017年諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎：果蠅告訴我們的故事
作者丨上海嘉會國際醫(yī)院 夏璐
來源｜醫(yī)學(xué)界消化肝病頻道（CCCF—IBD學(xué)習(xí)驛站出品）
圖1.晝夜節(jié)律機(jī)制：節(jié)律蛋白PER的水平存在24小時周期性變化，與晝夜節(jié)律相一致。在夜間，PER與TIM蛋白結(jié)合后形成異源二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，使細(xì)胞核內(nèi)PER升高，抑制Period基因活性，對PER的合成產(chǎn)生負(fù)反饋抑制；而在白天，由于幫助其進(jìn)入細(xì)胞核的TIM蛋白在光照刺激下大量降解，PER難以進(jìn)入細(xì)胞核，細(xì)胞核內(nèi)的PER濃度下降，這就逐漸形成了細(xì)胞晝夜節(jié)律的自我管理。(周期基因：period, 時鐘發(fā)條基因：timeless)
- By Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash, Michael W. Young
Circadian rhythm abnormalities – Association with the course of inflammatory bowel disease
Aleksandra Sobolewska-W?odarczyk, Marcin W?odarczyk, Janusz Szemraj, Krystyna Stec-Michalska, Jakub Fichna, Maria Wisniewska-Jarosinska
晝夜節(jié)律異常與炎癥性腸病病程相關(guān)
Abstract
Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) are the main representatives of inflammatory bowel diseases (IBD), a group of chronic, immune system-mediated inflammatory diseases of the gastrointestinal (GI) tract. The pathogenesis of the intestinal lesions in IBD is not entirely identified and understood: excessive activation of the immune system may come as a result of the interaction of various environmental and infectious factors, genetic predisposition, and the mediation of abnormal intestinal flora. The main objective of the current study is to further identify the risk factors for the development of IBD. Currently, there is very little knowledge about circadian rhythm and IBD and there are only a few studies on the relationship between sleep disturbances and the course of the disease, as well as pro- and anti-inflammatory cytokine profile and general immune system functioning. Furthermore, the relationship between the expression of circadian rhythm genes and severe course of IBD is still unknown. The aim of this review is to show the current state of knowledge about the relationship between circadian rhythm disorders, sleep disturbance and inflammation in the GI tract and to analyze the possibility of employing this knowledge in diagnosis and treatment of IBD.
文獻(xiàn)來源：Pharmacological Reports 2016，68： 847–851
晝夜節(jié)律的機(jī)制及調(diào)控基因
晝夜節(jié)律受多種環(huán)境信息如光、食物、社會關(guān)系等綜合影響，并通過復(fù)雜的神經(jīng)-體液通路作用于生物鐘。光線是影響生物節(jié)律最重要的因素。光投射到視網(wǎng)膜，通過視網(wǎng)膜下丘腦通路到達(dá)視交叉上核(SCN)，然后通過多突觸通路傳遞至松果體，從而抑制褪黑素的產(chǎn)生。褪黑素可受環(huán)境及體內(nèi)其他因素調(diào)控并調(diào)節(jié)生物節(jié)律，其受體遍布全身各處。人體的24小時節(jié)律不僅受中央時鐘控制，也受胰腺、肝臟和脂肪組織中的外周時鐘影響。
（圖2：譯者注：SCN，即晝夜節(jié)律起搏器或晝夜節(jié)律生物鐘，是“標(biāo)準(zhǔn)時鐘調(diào)節(jié)器”。單個細(xì)胞是有自節(jié)律的，但如無SCN的調(diào)節(jié)，其節(jié)律是無序的。每個細(xì)胞的節(jié)律都可能不一樣，SCN的作用就在于通過神經(jīng)信號來同步下游細(xì)胞的節(jié)律。圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）
人體中一系列晝夜節(jié)律基因CLOCK基因通過正反饋或負(fù)反饋機(jī)制調(diào)節(jié)生物鐘。簡而言之，CLOCK 蛋白和BMAL-1蛋白形成異源二聚體，在白天濃聚，并與Period (per) 和Cryptochrome (cry)基因啟動子區(qū)結(jié)合，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，而后PER2和CRY蛋白濃聚，形成異源二聚體并抑制CLOCK 和BMAL-1的轉(zhuǎn)錄。PER2 和BMAL-1作用相反，互相制約。SCN對節(jié)律的調(diào)節(jié)晝夜不息，在白天/黑夜的循環(huán)中調(diào)整著一系列基因的表達(dá)，這些基因的具體作用途徑還不明朗，但有研究發(fā)現(xiàn)腸肌叢中PER2的表達(dá)可調(diào)控乙酰膽堿和一氧化氮的節(jié)律釋放，從而調(diào)節(jié)腸道蠕動。研究認(rèn)為晝夜節(jié)律還可影響小腸營養(yǎng)吸收、胃酸分泌、胃腸道動力和消化酶的分泌。
晝夜節(jié)律異常與免疫功能
皮質(zhì)醇的釋放本身就受晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)。免疫功能與睡眠質(zhì)量相關(guān)，有一系列的研究可以說明睡眠紊亂可導(dǎo)致免疫和促炎/抑炎介質(zhì)失衡。例如研究發(fā)現(xiàn)睡眠紊亂時動物和人體內(nèi)均有促炎因子IL-1b, IL-6 ，TNF-a以及C反應(yīng)蛋白的增加，并進(jìn)一步影響炎性細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞對炎癥的反應(yīng)，還對下丘腦產(chǎn)生刺激從而引起體溫升高。炎癥反應(yīng)和睡眠障礙，可能互為因果關(guān)系。
晝夜節(jié)律異常與腸道微生態(tài)
目前已知腸道微生態(tài)異常與IBD等多種腸道疾病及全身疾病的發(fā)病密切相關(guān)。動物自身的生物鐘在一定程度上控制著體內(nèi)微生態(tài)的時相變化，但微生態(tài)本身并不具備生物鐘。約10%腸道細(xì)菌的數(shù)量會呈現(xiàn)晝夜性的變化，這些細(xì)菌所參與的生理功能也同樣存在晝夜差異。例如，能量代謝和蛋白質(zhì)合成多見于白天，與此相反，解毒過程則主要發(fā)生在夜晚，這種現(xiàn)象并不是細(xì)菌的生物鐘，而是說明腸道細(xì)菌與人體生理功能相適應(yīng)的相位差異。這些細(xì)菌可以感知到宿主的生物鐘，并據(jù)此來調(diào)節(jié)它們的生長和代謝。
缺乏腸道微生態(tài)的無菌小鼠與正常鼠相比其肝內(nèi)表達(dá)的代謝相關(guān)基因有很大不同，其中包括生物節(jié)律相關(guān)基因，無菌小鼠腦內(nèi)生物節(jié)律相關(guān)基因的表達(dá)也有明顯差異，提示腸道微生態(tài)對節(jié)律相關(guān)基因的影響甚至可到達(dá)遠(yuǎn)處器官。另有研究發(fā)現(xiàn)在微生態(tài)缺乏小鼠腸上皮中Bmal1 和 Cry1 基因表達(dá)抑制，并推測其受模式識別受體介導(dǎo)并可直接識別細(xì)菌成分如脂多糖LPS。Clock(D19)突變造成的晝夜節(jié)律改變也與腸道微生態(tài)失衡有關(guān)。
睡眠障礙與IBD
在動物研究中人們發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂對結(jié)腸炎癥有負(fù)面影響。Nachmias 的報道提示約54% IBD 患兒有睡眠問題。與對照組比較，IBD患者存在主觀 (使用匹茲堡睡眠質(zhì)量評分 PSQI)以及客觀 (使用多導(dǎo)睡眠儀測定) 的睡眠障礙。IBD 患者睡眠質(zhì)量較差，從而進(jìn)一步影響其生活質(zhì)量。睡眠障礙直接與炎癥活動度相關(guān)（如臨床癥狀、CRP等），Ali 的研究還發(fā)現(xiàn)所有活動期患者PSQI 均異常，而PSQI異常者在3個月時復(fù)發(fā)率達(dá)到47%，6個月時為 67%。
睡眠質(zhì)量評分能否成為提示疾病活動度的一個指標(biāo)？通過生理、心理治療改善睡眠障礙是否有助于IBD的治療？目前關(guān)于睡眠障礙影響IBD病程的機(jī)制研究還很少，可能是通過對促炎及抑炎因子的調(diào)控發(fā)揮作用,如能明確生物節(jié)律與IBD的關(guān)系能幫助我們進(jìn)一步理解IBD的發(fā)病機(jī)制，并對IBD患者的綜合性、個體化治療提供有力依據(jù)，有望改善IBD患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。
點評
圖3. 細(xì)胞周期抑制及抗凋亡的增加可通過壞死性凋亡促發(fā)IBD患者的慢性炎癥反應(yīng)。無論在靜止期或在炎癥狀態(tài)下，完整的晝夜節(jié)律可通過維護(hù)腸上皮細(xì)胞的凋亡及增殖來保持腸上皮穩(wěn)態(tài)。晝夜節(jié)律失衡可導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞凋亡及增殖失調(diào)，在炎癥狀態(tài)下尤甚。cIAP-2 強(qiáng)大的抗凋亡作用可激活 NF-kB 并可上調(diào)壞死性凋亡介質(zhì) RIP3。炎癥狀態(tài)下IECs中過多的壞死性凋亡可進(jìn)一步引起持續(xù)存在的慢性炎癥。[1]
在人體復(fù)雜的生理機(jī)制中，生物鐘在許多方面扮演著重要角色。多達(dá)15%的人體基因受到生理節(jié)律晝夜模式的調(diào)控;肝臟中近50%與代謝信號通路相關(guān)的基因受到這些節(jié)律的影響。生理節(jié)律紊亂不僅在宏觀造成我們可以感知的諸多健康問題，在微觀狀態(tài)下，在我們的腸道內(nèi)環(huán)境中，亦對我們的健康包括腸粘膜屏障、腸道微生態(tài)以及多種腸道疾病逐步造成深遠(yuǎn)的影響。
反之亦然，實驗發(fā)現(xiàn)一系列與IBD發(fā)病有關(guān)的促炎因子可抑制節(jié)律相關(guān)基因活性。在一些活動期的IBD患者中，常常因需夜間排便、腹部不適等情況加重了睡眠紊亂，出現(xiàn)睡眠片段化(sleep fragmentation)的狀態(tài)，并導(dǎo)致睡眠障礙-腸道不適互相促進(jìn)的惡性循環(huán)。
圖4 蛋與雞的關(guān)系：睡眠障礙與腸道炎癥[6]
果蠅告訴我們：白晝來臨，per 與 tim 兩種基因不斷表達(dá)節(jié)律蛋白PER和發(fā)條蛋白TIM，起初PER 濃度太低，接近午時， PER 和TIM 越來越多并形成二聚體，慢慢進(jìn)入細(xì)胞核，開始抑制 per 和 tim 基因的表達(dá)。大量的光照在消耗著TIM，黃昏時分，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的 PER 和 TIM 的濃度開始漸漸降低，隨著夜幕降臨，由于PER 和 TIM 的濃度越來越低，已經(jīng)無法形成二聚體，于是，我們該睡覺了。
研究晝夜節(jié)律的目的，并不僅僅在于規(guī)勸人們早點睡覺，生物鐘是一個工具，對它的探索今后可能會進(jìn)一步改變?nèi)祟惖纳?，例如科學(xué)家目前已經(jīng)可以為大腸桿菌加裝時鐘從而使細(xì)菌“更加守時”，這樣自帶計時器的微生物是否可以用于在腸道中定時投放藥物？什么是“準(zhǔn)時的”益生菌？將來針對晝夜節(jié)律的干預(yù)是否能治療時差綜合征？是否對疾病有協(xié)同治療作用？你永遠(yuǎn)不會知道將來會發(fā)生什么。
參考文獻(xiàn)：
1. Rene Pagel, Florian Bar, Torsten Schroder, et al. Circadian rhythm disruption impairs tissue homeostasis and exacerbates chronic inflammation in the intestine. The FASEB 2017 [Epub ahead of print]
2. Leso V, Ricciardi W, Iavicoli. Occupational risk factors in inflammatory bowel disease. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015 (15):2838-51.
3. Nachmias V, Sheinber A, Weiss B, et al. Sleep disturbances among young patients with IBD in Israel. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;2(1):43–8.
4. Keefer L, Stepanski EJ, Ranjbaran Z, et al. An initial report of sleep disturbance in inactive inflammatory bowel disease. J Clin Sleep Med 2006;2(4):409–16.
5. Ali T, Madhoun MF, Orr WC, et al. Assessment of the relationship between quality of sleep and disease activity in inflammatory bowel disease patients. Inflamm Bowel Dis 2013;19(11):2440–3.
6. Parth J. Parekh , Edward C. Oldfield, Vaishnavi Challapallisri, et al. Sleep Disorders and Infl ammatory Disease Activity: Chicken or the Egg? Am J Gastroenterol 2015; 110:484–488
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