中華心血管病雜志 1998年第5期第26卷 *高血壓研究專欄*
作者：中國老年收縮期高血壓臨床試驗協(xié)作組
關(guān)鍵詞： 高血壓；老年；尼群地平；對照臨床試驗
【摘要】 目的 研究降壓治療能否降低老年收縮期高血壓患者的腦卒中和其它心血管并發(fā)癥的發(fā)生和死亡率。方法 采用隨機、安慰劑對照的研究方法。入選病例總數(shù)為2 394例。1 253例患者分入尼群地平組,尼群地平的用量為10～40mg/d,必要時加用卡托普利12.5～50mg/d和(或)雙氫克尿噻12.5～50mg/d。1 141例患者分入對照組,給予相應(yīng)的安慰劑治療。結(jié)果 入選時坐位血壓的平均值為170.5/86.0mmHg(1mmHg=0.133kPa)，平均年齡66.5歲, 總膽固醇5.1mmol/l,經(jīng)過4年的隨訪,治療組和對照組血壓均明顯下降，兩組間坐位收縮壓和舒張壓差異分別為8.0mmHg和3.2mmHg。經(jīng)過降壓治療腦卒中降低了38％（P=0.01）,全病因死亡率降低了39％（P=0.003）,心血管病死亡率降低了39％（P=0.03）,致死性腦卒中降低了58％（P=0.02）,所有的致死和非致死性心血管事件降低了37％（P=0.004）。結(jié)論 每治療1 000例老年收縮期高血壓患者5年可減少55例死亡,39例腦卒中或59例主要的心血管事件的發(fā)生。
Systolic hypertension in the elderly: Chinese Trial(Syst-China)——Final Report Systolic Hypertension in the Elderly′s Collaborative Group Coordinating Center. Correspondence: Division of Hypertension, Fu Wai Hospital and Cardiovascular Institute, CAMS & PUMC. Beijing 100037
【Abstract】 Objective Isolated systolic hypertension occurs in around 8% of Chinese people aged 60 years and olders. In 1988, the Systolic Hypertension in China (Syst-China)Collaborative Group started to investigate whether active treatment could reduce the incidence of stroke and other cardiovascular complications in older patients with isolated systolic hypertension. Methods This study was a randomized, placebo controlled clinical trial. 2 394 patients were enrolled. All patients were initially started on masked placebo. After stratification for center, sex and previous cardiovascular complications alternate patients (n=1 253) were assigned nitrendipine 10-40 mg daily with the possible addition of captopril 12.5-50.0 mg daily or hydrochlorothizide 12.5-50.0 mg daily, or both drugs. In the remaining 1 141 control patients,matching placebos were employed similarly. Results At entry sitting blood pressure averaged 170.5mmHg systolic and 86.0mmHg diastolic, aged averaged 66.5 years and total serum cholesterol was 5.1mmol/L. After 4 years of follow-up, the blood pressures in both groups were significantly lowered. The difference between the two groups was 8.0mmHg systolic and 3.2 mmHg diastolic, respectively. Active treatment reduced total stroke by 38% from 20.8 to 13.0 endpoints per 1 000 patient-years (P=0.01), all-cause mortality by 39% (P=0.003), cardiovascular mortality by 39% (P=0.03), stroke mortality by 58%(P=0.02), and all fatal and non-fatal cardiovascular endpoints by 37%(P=0.004). Conclusion Antihypertensive treatment prevents stroke and other cardiovascular complications in older Chinese patients with isolated systolic hypertension. Treatment of 1000 Chinese patients for 5 years could prevent 55 deaths, 39 strokes or 59 major cardiovascular complications.
【Key words】 hypertension elderly nitrendipine controlled clinical trials
在中國,高血壓的主要并發(fā)癥是腦卒中,而不是心肌梗塞［1～3］。在臨界性高血壓的死亡病例中,致死性腦卒中占42.5%［1］。雖然中國出血性卒中的發(fā)病率高于西方人群,但缺血性卒中仍占致死和非致死性腦卒中的主要部分［4］。中國人群中單純收縮期高血壓［收縮壓≥160mmHg(1mmHg=0.133kPa),舒張壓＜95mmHg］在60～69歲的人群中占6%,在70～79歲人群中占12％,80～89歲人群中占19%［5］, 1988年Syst-China協(xié)作組開始進行安慰劑對照的臨床試驗,旨在觀察抗高血壓治療能否減少中國老年收縮期高血壓患者的腦卒中的發(fā)生［5］。本文報告了2 394例入選病例的并發(fā)癥發(fā)生和死亡的結(jié)果。
資料與方法
研究目的、對象選擇、研究方法詳見參考文獻［5，6］。
Syst-China的31個協(xié)作單位于1988年5月～1991年4月入選病例。病例來源為已有登記的病例或已篩查的病例。試驗開始時樣本量計算所根據(jù)的假設(shè)是安慰劑組中每1 000人年發(fā)生17例腦卒中,因此共需15 000人年（即3 000人隨訪5年）,兩組腦卒中發(fā)病率的差異為40％,雙尾顯著性1％,把握度90％。但是在試驗初期,安慰劑組中腦卒中的發(fā)病率達到了36/1 000人年,因此在1990年10月資料監(jiān)測委員會決定將樣本量限制在2 300例。1991年6月美國的老年收縮期高血壓計劃（SHEP）［7］發(fā)表后,倫理委員會建議未達到隨訪人年數(shù)的協(xié)作單位要繼續(xù)隨訪下去,主要的原因在于SHEP的研究結(jié)果并不完全適用于中國人群。1991年4月第一個協(xié)作單位終止試驗,1996年5月最后一個單位終止。
退出的患者進行開放隨訪。失訪的患者是指在某個協(xié)作單位終止隨訪前1年內(nèi)沒有任何病歷記錄者,但仍根據(jù)最終了解到的其健康狀況納入分析。主要終點事件,即致死和非致死性腦卒中,以及次要終點事件的定義與歐洲老年收縮期高血壓臨床試驗（Syst-Eur）［8,9］相同。在研究期間,協(xié)作中心辦公室收集終點事件材料。在1996～1997年盲的終點委員會根據(jù)所提供的病歷及其它書面材料對所有終點事件進行了審核。根據(jù)國際疾病分類（1975年第9版）［10］將所有疾病進行編碼。1997年10月進行最后分析時,所有數(shù)據(jù)移送至比利時魯汶大學(xué)。
統(tǒng)計分析軟件采用SAS 6.10。根據(jù)意向治療（intention-to-treat）的方法進行雙尾檢驗分析。平均值及構(gòu)成比分別采用標準正態(tài)Z檢驗和卡方檢驗分析。生存曲線比較采用Kaplan-Meier生存功能估計和對數(shù)秩檢驗分析。相對危險度采用多元Cox回歸分析。試驗數(shù)據(jù)以均值±標準差表示。
結(jié)果
入選前觀察期共篩選了5 661例患者,在此期間3 267例不符合入選條件而被剔除,主要原因分別為血壓未達標（1 918例,58.7％）,嚴重的心血管或非心血管疾?。?26例, 3.9%）,因服用安慰劑出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀（134例,4.1％）或其它原因（1 089例,33.3％）,因此入選病例總數(shù)為2 394例。在所入選的病例中,有463例病人本不應(yīng)入選，其中安慰劑組中有223例、治療組中有240例。在這463例中（入選條件并不互斥,因此總數(shù)不相加）,兩組各有43例和110例僅在入選前觀察期隨訪1～2次后即入選了。89例的年齡為50～59歲,45例有Ⅲ級視網(wǎng)膜病變,189例的坐位收縮壓在140～159mmHg之間,91例的坐位舒張壓＞95mmHg。
入選時安慰劑組（1 141例）和治療組（1 253例）的性別、年齡、坐位血壓、心率、體重指數(shù)、血清總膽固醇、既往心臟病史和抗高血壓治療情況相近似。治療組中有737例（30.8％）（男626例,女111例）吸煙,837例（35.0％）（男748例,女80例）飲酒。安慰劑組中的吸煙率略高于治療組（安慰劑組32.8%,治療組29.0％）,飲酒情況也類似（安慰劑組36.9%,治療組33.2％）。兩組中共有269例（11.2%）在入選時有心血管病史。其中224例（83.3％）有冠心病或心肌梗塞的癥狀或體征,34例（12.6%）有腦卒中史,11例（4.1%）有冠狀動脈或腦血管病史（表1）。
表1 治療組與安慰劑組入選時特征(x±s)
項目安慰劑
(1 141例)治療組
(1 253例)
平均年齡(歲)66.7±5.766.4±5.4
平均坐位血壓（mmHg）
收縮壓170.2±11.4170.7±10.9
舒張壓85.9±7.086.1±6.7
平均坐位心率（次/分）76.4±9.476.7±9.2
平均體重指數(shù)（kg/m2）
男性23.7±3.223.8±3.3
女性24.6±4.024.0±3.6
平均血清總膽固醇（mmol/L）5.1±1.25.1±1.2
具備某些特征的病例數(shù)（括號內(nèi)數(shù)值為%）
女性415(36.4)438(35.0)
既往抗高血壓治療781(68.4)886(70.7)
既往心血管病史128(11.2)141(11.3)
不吸煙者579(50.7)699(55.8)
過去吸煙者127(11.1)142(11.3)
當前吸煙者374(32.8)363(29.0)
戒酒者667(58.5)796(63.5)
目前飲酒者421(36.9)416(33.2)
注：* P＜0.05與安慰劑組比較
本研究入選期為4年,隨訪時間的中位數(shù)為3.0年（1～94個月）。安慰劑組和治療組的隨訪人年數(shù)分別為2 892和3 510。圖1示1996年5月15日研究治療終止時所有患者的情況。需一種以上藥物治療的病例數(shù)治療組少于對照組。治療組有795例,安慰劑組中有635例服研究藥物至少2年,其中僅服尼群地平或其安慰劑的分別為584例（73.5%）和348例（54.8％）。治療組中服藥2年以上的病例中有726例（91.3%）服尼群地平,162例（20.4%）服卡托普利,24例（3.0％）服雙氫克尿噻,25例（3.1％）服其它降壓藥。安慰劑組中相對應(yīng)的數(shù)字分別為559例（58.0％）,243例（38.3％）,49例（7.7％）,67例（10.6）。在治療組中,尼群地平、卡托普利和雙氫克尿噻的平均劑量分別為19.5±9.8 mg/d、 26.7±15.4mg/d和29,8±13.9mg/d（表2）。
表2 每年的隨訪及治療狀況
項目安慰劑組(1 141例)治療組(1 253例)
1年2年3年4年1年2年3年4年
總數(shù)9578126581611091932726205
死亡27435381022329
隨訪中8476354801071013795584152
非服研究藥物88919672
單服尼群地平57834820358832584374110
服其它研究藥物2312502404713816816640
(非尼群地平)
未知的治療30292813437370
所服用藥物
尼群地平754559394102951726504149
卡托普利2262432314413116215937
雙氫克尿噻444957122324259
其它72676173725303
開放隨訪295361820415313
失訪5481643848745731
注：*1年以上沒有隨訪數(shù)據(jù)的病人,可使用最后的隨訪資料
隨訪2年后安慰劑組的坐位收縮壓和舒張壓分別下降了10.9±16.8mmHg和1.9±8.5mmHg。治療組則分別下降了20.0±15.8mmHg和5.0±7.8mmHg（圖1）。坐位心率分別下降了0.3±9.6次/分鐘和0.1±9.5次/分鐘。2年后的坐位收縮壓和舒張壓的組間差異分別為9.1mmHg(CI 7.6～10.7)和3.2mmHg(CI 2.4～4.0)。4年后的差異分別為8.0mmHg(CI 4.8～11.2)和3.2mmHg(CI 1.4～5.1)。2年和4年后心率的組間差異分別為0.2/分鐘(CI -0.8～1.1)和 0.2/分鐘(CI -2.4～1.9)。
安慰劑組和治療組的致死性終點事件分別有82例和61例。全病因死亡率分別為28.4/1 000人年和17.4/1 000人年（表3,圖2）。降壓治療降低總死亡率39％（P=0.003）,降低心血管死亡率39％（P=0.03）,降低腦卒中死亡率58%（P=0.02）。非心血管原因和癌癥的死亡率未受到治療干預(yù)的影響。主要的終點事件為致死和非致死性腦卒中,在安慰劑組和治療組分別為59例和45例。兩組累積發(fā)病率分別為20.8/1 000人年和13.0/1 000人年。治療降低了38％的所有類型腦卒中的發(fā)生（P=0.01）。所有的致死和非致死性心血管事件下降了37％（P=0.12）。在非致死性腦卒中（降低30%, P=0.12）、非致死性心力衰竭（降低76％, P=0.12）、致死和非致死性心力衰竭（降低58％,
圖1 治療組和安慰劑組的坐位血壓變化(圖內(nèi)的數(shù)據(jù)為例數(shù))
表3 兩組死亡率
死亡原因率/1 000人年(死亡數(shù))差異(治療組－安慰劑組)
安慰劑組
?。? 141例）治療組
?。? 253例）％
（95%可信區(qū)間）P
病因28.4(82)17.4(61)39(16～57)0.003
未知病因1.0(3)0.3(1)……
心血管病因
總心血管病因15.2(44)9.4(33)39(4～61)0.03
腦卒中6.9(20)2.9(10)58(14～80)0.02
心臟死亡率8.0(23)5.4(19)32(-25～63)0.21
心力衰竭1.4(4)0.9(3)38(-173～86)0.52
冠心病6.6(19)4.6(16)31(-35～65)0.28
心肌梗塞1.0(3)1.4(5)-36(-449～66)0.66
猝死5.5(16)3.1(11)44(-21～74)0.14
肺栓塞0.0(0)0.3(1)……
腎功能衰竭0.4(1)0.9(3)……
非心血管病因
總非心血管病因12.1(35)7.7(27)36(-4～62)0.07
癌癥6.9(20)4.8(17)30(-33～64)0.28
注：心臟死亡事件包括心力衰竭和冠心??；冠心病事件包括致死性心肌梗塞和猝死
圖2 總死亡率及腦卒中死亡率變化
P=0.13）和致死和非致死性心臟事件,包括猝死（降低37％,P=0.09）都有類似的趨勢。
應(yīng)用Cox回歸分析調(diào)整了基線時兩組在吸煙和飲酒方面的細小差別后（表1），排出了不完全符合入選條件的463例病例或采用遵從研究方案分析后,并未改變以上（表3、4）結(jié)果。例如,分別進行這些分析后,所統(tǒng)計出的腦卒中總的發(fā)病率分別下降了34％（P=0.04）、32（P=0.08）、和42％（P=0.01）,全病因死亡率下降了35％（P=0.01）、36％（P=0.01）和36％（P=0.03）。
討論
本研究中,19.3%的入選病例中不完全符合入選標準,故予以排除。然而,分析說明排除這19.3%患者并未影響到最后的結(jié)果。1988年研究組在醫(yī)學(xué)科學(xué)基礎(chǔ)尚待完善、通訊技術(shù)還不發(fā)達的情況下開始了本研究。方法是各地的研究人員將所入選患者分層并分配給安慰劑或治療藥。盡管負責(zé)給予入選病例“A”藥或“B”藥的發(fā)藥者不是檢查者本人,但
表4 非致死性及全部終點事件
終點事件率/1000人年
(終點事件數(shù)目)差異
(治療組-安慰劑組)
安慰劑組
?。? 141例）治療組
?。? 253例）％
(95%可信區(qū)間)P值
非致死性
腦卒中14.4(41)10.1(35)30(-10～58)0.12
視網(wǎng)膜滲出1.0(3)0.3(1)……
心臟終點事件2.8(8)1.4(5)49(-54～83)0.23
心力衰竭1.4(4)0.3(1)76(-42～96)0.12
心肌梗塞1.4(4)1.1(4)18(-231～80)0.78
致死與非致死性
全部心血管事件33.3(94)21.4(74)37(14～53)0.004
腦卒中20.8(59)13.0(45)38(9～58)0.01
心臟終點事件10.8(31)6.9(24)37(-8～63)0.09
心力衰竭2.8(8)1.1(4)58(-31～87)0.13
心肌梗塞2.4(7)2.6(9)-6(-184～61)0.91
由于可能注意到“A”藥的降壓療效高于“B”藥,因此對醫(yī)生一方來講并不能保證其不知道那種藥物是安慰劑或治療藥。另外,患者并未了解到所接受的是什么治療。為了確保本研究沒有偏倚性的影響,在研究結(jié)束時,所有的終點事件均由盲的終點委員會進行審核。因此，所有的死亡事件幾乎不可能受到研究者偏倚的影響。此外,所有的致死和非致死性腦卒中事件均進一步由Syst-Eur協(xié)作組的兩位終點委員會成員在盲的情況下再一次進行了審核。
結(jié)果顯示，治療組與對照組比較,每治療1 000個中國老年收縮期高血壓患者5年可減少55例死亡,39例腦卒中或59例主要的心血管事件?？偟乃劳雎屎托难芩劳雎实慕档椭饕獩Q定于致死性腦卒中的降低。在SHEP研究［7,11］和Syst-Eur［8,9］中,治療后主要降低的為非致死性腦卒中,而不是致死性腦卒中。SHEP研究的安慰劑組中致死性腦卒中僅占腦卒中發(fā)病總數(shù)的8.6%［7,11］。本研究和Syst-Eur［8,9］中的對照組的致死性腦卒中分布情況相似,分別為33.9%和27.3%。因此，未能證實西方國家的腦卒中的死亡率低于中國是與醫(yī)療條件較好有關(guān)。另外,中國的北方與南方比較,前者高血壓的患病率較高,同樣腦卒中的發(fā)病率和死亡率也高［3］。但由于北方和南方所入選的病例數(shù)相同,所以這種趨勢也并未對本研究結(jié)果產(chǎn)生明顯影響。本研究中血清總膽固醇的含量平均比歐洲和北美的患者低15％［7,9,11］,考慮到膽固醇為心血管危險因素,本研究顯示,安慰劑組的心肌梗塞的發(fā)病率比腦卒中的發(fā)病率低9倍,這與以往國內(nèi)進行的研究一致［1,2］。冠心病的終點事件很少,這就是治療未能顯著降低所有致死和非致死性心臟終點事件的主要原因。
總之,在中國老年收縮期高血壓患者中,抗高血壓治療可減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生,特別是致死性腦卒中。一項亞洲12個人群防治研究的綜合分析,含2 397例腦卒中事件［2］,也進一步證實了上述觀點。與高血壓相關(guān)的腦卒中的相對危險度為5.4,出血性和缺血性腦卒中相似。根據(jù)我國1990年的人口普查,人口統(tǒng)計和1991年的高血壓調(diào)查,估計腦卒中的額外死亡數(shù)為545 000,人群歸因危險度近50％［2］。Syst-China的研究結(jié)果證明在老年收縮期高血壓患者中,經(jīng)過抗高血壓治療至少可以減少60％病例的死亡。
