毋庸置疑，吸煙是導(dǎo)致肺癌的罪魁禍?zhǔn)?。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌死亡總數(shù)中的70%是由吸煙引起的[1]！但是吸煙究竟是如何引起肺癌的，科學(xué)家一直都沒有給出解釋。
近日，約翰霍普金斯大學(xué)研究人員給出了答案：香煙煙霧會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生異常的DNA甲基化，進(jìn)而使抑癌基因表達(dá)量下降，這會(huì)引起促進(jìn)細(xì)胞生長的KRAS基因表達(dá)量升高，如果這個(gè)煙民的KRAS基因恰巧發(fā)生了致癌突變（1/3的吸煙肺癌患者攜帶這個(gè)突變），那么啟動(dòng)肺癌的第一步就這樣開始了！
這項(xiàng)研究由約翰霍普金斯大學(xué)腫瘤學(xué)教授，Stephen Baylin，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成。最新的研究成果刊登在9月11日的著名學(xué)術(shù)雜志《Cancer Cell》上[2]。
Stephen Baylin教授
2012年，華盛頓大學(xué)研究人員對(duì)吸煙的和不吸煙的非小細(xì)胞肺癌患者的全基因組測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，吸煙患者的總的基因突變率要高于不吸煙患者的10倍以上，其中，將近50%的吸煙患者發(fā)生了KRAS基因突變，而不吸煙的患者，沒有檢測(cè)到KRAS基因突變[3]。KRAS基因與細(xì)胞生長和分化調(diào)控有關(guān)，當(dāng)它發(fā)生突變時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的惡性增殖、分化和調(diào)控紊亂，KRAS基因突變與肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等癌癥的發(fā)病及預(yù)后有關(guān)[4]。
另外，科學(xué)家們對(duì)吸煙和不吸煙人群的研究發(fā)現(xiàn)，不論是癌癥患者還是健康的人，與不吸煙的人相比，“煙民”的DNA甲基化表現(xiàn)出不同的變化[5，6]。甲基化是表觀遺傳學(xué)修飾的一種方式，就是在基因的DNA序列的起始區(qū)域添加上一個(gè)小小的化學(xué)基團(tuán)（甲基），這樣通常會(huì)讓甲基化的基因沉默，基因不再活躍地表達(dá)。
吸煙的肺癌患者基因突變率（右）明顯高于非吸煙肺癌患者（左），圖片來源：參考資料4
那么，表觀遺傳學(xué)變化和基因突變?cè)诜伟┑陌l(fā)生中究竟扮演了怎樣的作用呢？這些變化的發(fā)生時(shí)間及其先后順序又是怎樣的？為了解答上述問題，Baylin教授團(tuán)隊(duì)決定要一探究竟。
研究人員首先將不攜帶致癌突變的人支氣管上皮細(xì)胞進(jìn)行改造，讓這些細(xì)胞能夠不斷地分裂，同時(shí)保證它們不會(huì)致癌。接下來，他們將改造的細(xì)胞暴露在5μg/ml或10μg/ml的煙草煙霧凝集物中，這個(gè)量相當(dāng)于人每天抽1到2包香煙的量，對(duì)這些細(xì)胞連續(xù)培養(yǎng)15個(gè)月（相當(dāng)于人吸煙30年），并在不同的時(shí)間段內(nèi)，對(duì)細(xì)胞的變化進(jìn)行觀察檢測(cè)。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在10天到3個(gè)月的時(shí)間里，細(xì)胞中與甲基化修飾有關(guān)的2種蛋白，EZH2和DNMT1的量增加了2-4倍。EZH2已經(jīng)被證明會(huì)在異常的甲基化發(fā)生前出現(xiàn)，而DNMT1是維持DNA正常甲基化的關(guān)鍵酶，當(dāng)它的量上升時(shí)，會(huì)關(guān)閉掉抑癌基因，細(xì)胞出現(xiàn)不可控的生長，而這正是癌癥的標(biāo)志之一！
在第10個(gè)月到15個(gè)月期間，包括抑癌基因BMP3、SFRP2、GATA4在內(nèi)的數(shù)百個(gè)基因的表達(dá)下調(diào)了，而KRAS基因的表達(dá)卻增加了5倍以上！
研究人員對(duì)這些基因的深入分析發(fā)現(xiàn)，原來，在煙草煙霧凝集物暴露的15個(gè)月內(nèi)，上述抑癌基因和KRAS基因本身并沒有發(fā)生突變，只是因?yàn)榕c甲基化相關(guān)的EZH2和DNMT1增加，導(dǎo)致了抑癌基因的異常甲基化，進(jìn)而讓KRAS基因表達(dá)上調(diào)。
也就是說，煙草煙霧暴露，導(dǎo)致細(xì)胞的甲基化改變，導(dǎo)致致癌基因KRAS表達(dá)量增加，增加了細(xì)胞發(fā)生癌變的風(fēng)險(xiǎn)。
那么問題又來了，究竟要暴露在香煙煙霧中多久，才會(huì)導(dǎo)致肺癌的發(fā)生呢？于是，研究人員把暴露于煙草煙霧凝集物6個(gè)月的細(xì)胞（相當(dāng)于人吸煙12年）和15個(gè)月的細(xì)胞（相當(dāng)于人吸煙30年），分別引入致癌的KRAS基因突變，再把這些攜帶KRAS基因突變的細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)，觀察這些細(xì)胞是否會(huì)導(dǎo)致癌癥發(fā)生。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有暴露在煙草煙霧凝集物15個(gè)月的細(xì)胞（相當(dāng)于人吸煙30年），在致癌突變的作用下，才能讓小鼠長出腫瘤來，即發(fā)生致癌轉(zhuǎn)化。而暴露在煙草煙霧凝集物6個(gè)月的細(xì)胞（相當(dāng)于人吸煙12年），由于它的異常甲基化還不徹底，抑癌基因還可以發(fā)揮作用，所以即使是致癌的KRAS基因突變存在，細(xì)胞也不能發(fā)生致癌轉(zhuǎn)化。
煙草煙霧凝集物導(dǎo)致人支氣管上皮細(xì)胞的甲基化修飾改變，讓細(xì)胞對(duì)致癌KRAS基因突變敏感，導(dǎo)致細(xì)胞致癌轉(zhuǎn)化
Baylin教授表示，這些結(jié)果表明，慢性香煙煙霧暴露引起的早期表觀遺傳學(xué)變化，會(huì)隨著時(shí)間的增加而增加，并且讓人支氣管上皮細(xì)胞對(duì)致癌的基因突變?cè)絹碓矫舾小?/span>
這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室研究的結(jié)果和美國“癌癥基因組圖集”（TCGA）的數(shù)據(jù)分析結(jié)果不謀而合：與沒有戒煙的人相比，戒煙10年以上的人的異常甲基化水平明顯降低！
也就是說，煙民們最好是戒掉煙癮以降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)，而且是越早戒煙、肺癌的風(fēng)險(xiǎn)就越低！
正如這項(xiàng)研究的第一作者，Michelle Vaz博士所說：“不像基因突變那樣難以扭轉(zhuǎn)，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間戒煙，就有可能降低因表觀遺傳學(xué)改變導(dǎo)致的癌癥風(fēng)險(xiǎn)！”[7]
研究人員表示，雖然還不知道長期吸煙的人是否也會(huì)發(fā)生如此的變化，但是，這是證明表觀遺傳學(xué)改變是吸煙導(dǎo)致肺癌發(fā)生的初步證據(jù)。另外，由于這次使用的煙草煙霧凝聚物是傳統(tǒng)香煙中的成分，研究人員還不能確定電子煙或其他形式的煙草是否也會(huì)給吸煙者造成同樣的影響[7]。
寫到最后，不禁想到：煙民們?cè)琰c(diǎn)戒煙吧，省下來的錢給身邊的女士買支口紅也是極好的！又或者買個(gè)iPhone X，也是可以的！
參考資料：
[1]http://www.wpro.who.int/china/mediacentre/factsheets/tobacco/zh/
[2]http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(17)30349-5
[3] Govindan R, Ding L, Griffith M, et al. Genomic landscape of non-small cell lung cancer in smokers and never-smokers[J]. Cell, 2012, 150(6): 1121-1134.
[4] 謝玲, 陳劼, 孫怡,等. 中國結(jié)直腸癌、肺癌和胃癌患者KRAS基因突變情況分析[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志, 2016, 32(02):210-213.
[5] Belinsky S A. Gene-promoter hypermethylation as a biomarker in lung cancer[J]. Nature reviews. Cancer, 2004, 4(9): 707.
[6] Gao X, Zhang Y, Breitling L P, et al. Tobacco smoking and methylation of genes related to lung cancer development[J]. Oncotarget, 2016, 7(37): 59017.
[7]http://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/epigenetic_changes_from_cigarette_smoke_may_be_first_step_in_lung_cancer_development
【轉(zhuǎn)載自】奇點(diǎn)網(wǎng)
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