文丨癌度醫(yī)學(xué)部
抗癌戰(zhàn)場(chǎng)，硝煙彌漫。如果把第三代武器先用上了，那么后面用第一代武器還管用嗎？
我們?cè)?jīng)遇到不少這樣的實(shí)際案例：一個(gè)患者使用奧希替尼（泰瑞沙）之后耐藥了，做了基因檢測(cè)，患者檢測(cè)出來(lái)EGFR基因的19號(hào)外顯子缺失突變，但是沒T790M突變了，基因檢測(cè)報(bào)告推薦患者使用一代靶向藥物。
不少人可能會(huì)問(wèn)：奧希替尼第三代靶向藥物，都已經(jīng)耐藥了，再吃第一代靶向藥還能管用嗎？
隨著目前美國(guó)NCCN指南推薦不經(jīng)T790M檢測(cè)，EGFR陽(yáng)性肺癌患者直接使用奧希替尼，很多患者在臨床中都遇到了這樣的疑問(wèn)。奧希替尼是一個(gè)靶向藥物，也存在耐藥的問(wèn)題。
耐藥后檢測(cè)的基因突變結(jié)果主要是什么？能否有相應(yīng)的治療措施，是否三代藥物耐藥了還可以用一代藥？
圍繞這些問(wèn)題，癌度給大家編譯一篇文章來(lái)解釋大家的疑問(wèn)。
一代藥和三代藥的耐藥機(jī)制不同
EGFR基因陽(yáng)性突變的非小細(xì)胞肺癌的一代靶向藥物包含吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）、埃克替尼（凱美納）；二代靶向藥物有阿法替尼、達(dá)克替尼；三代靶向藥物則是奧希替尼（泰瑞沙）。
有科學(xué)家在體外研究了一代藥和三代藥物的耐藥問(wèn)題，也就是在體外培養(yǎng)表達(dá)人的EGFR突變的癌細(xì)胞，然后分別使用一代藥物易瑞沙、三代藥物奧希替尼去觀察相應(yīng)的耐藥基因突變是什么。
如下圖所示：
我們可以看到，在體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞，攜帶對(duì)靶向藥物敏感的EGFR基因19del或L858R突變，如果使用易瑞沙，也就是EGFR靶點(diǎn)的第一代靶向藥物，產(chǎn)生的耐藥突變是EGFR基因的T790M位點(diǎn)，如果使用三代藥物奧希替尼，則產(chǎn)生的耐藥基因突變主要是C797S，需要注意的是沒有T790M突變。
因?yàn)閵W希替尼本身是抑制T790M產(chǎn)生的，因此如果之前不使用易瑞沙將T790M給激發(fā)出來(lái)，那么奧希替尼的使用不會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞進(jìn)化出T790M突變。
如上圖所示，如果患者最開始使用第一代靶向藥物易瑞沙或特羅凱，則患者會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥基因突變T790M，之后使用三代靶向藥物奧希替尼，則在T790M的基礎(chǔ)上出現(xiàn)C797S，如果T790M和C797S這兩個(gè)基因突變位點(diǎn)在一條染色體上，就是所謂的順式構(gòu)型，是目前暫時(shí)沒有靶向藥物的耐藥突變。盡管細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)證實(shí)可使用AP26113（布格替尼）聯(lián)合EGFR蛋白藥物愛必妥控制。但這種用藥策略沒有上到臨床階段，而且藥物可及性及用藥劑量也存在一定不確定性。使用奧希替尼最好不要被逼到這一步。
如果先使用奧希替尼，則患者耐藥的突變可能會(huì)是C797S突變，此時(shí)如果使用二代藥阿法替尼或一代藥物，則會(huì)在C797S的基礎(chǔ)上出現(xiàn)T854A突變，或者T790M突變，后續(xù)也有可能繼續(xù)使用泰瑞沙?？傊?，不同的EGFR靶向藥物使用后，所激發(fā)的耐藥基因突變是不同的。
奧希替尼一線治療肺癌的基因突變是啥？
目前EGFR陽(yáng)性肺癌患者使用奧希替尼有兩種方式：
第一種：在確診病情之后，明確是EGFR基因的敏感突變，則第一個(gè)藥物使用的就是奧希替尼，這個(gè)稱之為奧希替尼的一線治療。
第二種：確定是EGFR基因敏感突變的肺癌后，首次使用的是第一代靶向藥物，或者第二代靶向藥物，在后面檢測(cè)出T790M陽(yáng)性突變的時(shí)候，再次使用奧希替尼，這個(gè)稱之為奧希替尼的二線治療。
目前對(duì)于奧希替尼的耐藥問(wèn)題最新的研究結(jié)果，尤其是一線使用奧希替尼后究竟會(huì)出現(xiàn)啥耐藥突變？
2018年歐洲腫瘤學(xué)年會(huì)的一個(gè)報(bào)道給出了線索：
如上圖所示，91名EGFR陽(yáng)性的肺癌患者，一線使用奧希替尼之后，對(duì)這些患者的耐藥原因進(jìn)行了分子檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)主要的是EGFR基因的C797S突變（占比7%），MET基因擴(kuò)增（占比15%）、PIK3CA突變（占比7%）、HER2基因擴(kuò)增（占比2%）、ALK基因融合突變（占比1%）、BRAF基因的V600E突變（占比3%）、KRAS突變（占比3%）。
請(qǐng)大家注意：沒有證據(jù)表明，一線使用奧希替尼，患者會(huì)獲得性地產(chǎn)生EGFR基因的T790M突變。奧希替尼本身是抑制T790M的，所以?shī)W希替尼一線使用后的耐藥機(jī)制不會(huì)有T790M這個(gè)突變。
上圖是一個(gè)更明顯的比例，也就是奧希替尼一線治療肺癌患者產(chǎn)生的主要耐藥基因突變是MET基因擴(kuò)增、C797S等。但是基因突變頻率都不是很高。這與二線使用奧希替尼有一定不同。
如上圖所示，一線使用奧希替尼的耐藥機(jī)制相對(duì)二線使用奧希替尼要簡(jiǎn)單一些。而且研究發(fā)現(xiàn)，一線使用與二線使用都會(huì)產(chǎn)生一些共有的基因突變，如C797S突變，MET基因擴(kuò)增等。二線奧希替尼會(huì)出現(xiàn)有小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化、肺鱗癌轉(zhuǎn)化的可能性，目前在一線使用奧希替尼的時(shí)候還沒有觀察到肺癌亞型轉(zhuǎn)化的報(bào)道。
奧希替尼一線治療耐藥后怎么辦？
一線奧希替尼耐藥后的分子機(jī)制報(bào)道是2018年10月歐洲腫瘤學(xué)年會(huì)上報(bào)道的。但按照詢證醫(yī)學(xué)的理念和邏輯，一線奧希替尼治療后再次使用其他的靶向藥物是臨床專家推薦的。
如上圖所示，這是吳一龍教授發(fā)表的一篇綜述報(bào)道。如果患者在一線使用奧希替尼耐藥后，通過(guò)相應(yīng)的基因檢測(cè)明確耐藥基因突變，如C797S或者M(jìn)ET基因擴(kuò)增，則可以使用其他的靶向藥物進(jìn)行控制。如耐藥基因突變只是C797S，患者可以使用標(biāo)準(zhǔn)TKI藥物，也就是一代靶向藥物易瑞沙、特羅凱。而患者如果再使用一代靶向藥物期間再次出現(xiàn)T790M，則他們可以再次使用奧希替尼進(jìn)行治療。
最后我們給大家總結(jié)一下:
一線使用奧希替尼，和二線及二線以后使用奧希替尼的耐藥基因突變有部分相同，也有不同。但需要注意的是，表現(xiàn)在EGFR基因的T790M突變不會(huì)在奧希替尼一線使用中出現(xiàn)，而這就是后續(xù)還能使用一代靶向藥物的原因。而一線奧希替尼耐藥的常見突變有MET基因擴(kuò)增、C797S突變等，耐藥后的治療策略需要根據(jù)相應(yīng)的耐藥基因突變，使用相應(yīng)的靶向藥物進(jìn)行控制。
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參考文獻(xiàn)：
1、Uchibori K, et al., Identification of Mutation Accumulation as Resistance Mechanism Emerging in First-Line Osimertinib Treatment. J Thorac Oncol. 2018 Jul;13(7):915-925.
2、Ramalingam SS. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. Presented at: the ESMO 2018 Congress; Munich, Germany: October 20, 2018. Abstract LBA50.
