本文應(yīng)該是腫瘤知道建號(hào)以來最長(zhǎng)的一篇文章，文字眾多的背后是研究的艱辛和探索的廣袤，為讓大家更加清楚晚期肺癌患者EGFR突變用藥的完整歷程，我們也專門制作了一張大型樹狀圖放在文章最后，大家可根據(jù)需要可取閱。
正文開始。
有位患友這么說，“像是登險(xiǎn)峰，大家都知道很難，但是能爬到山頂你就勝利了！”
在抗癌這場(chǎng)登山中，醫(yī)生就像是指路人，他們可以在重要的分叉路幫我們找到最安全和快捷的路線。
但醫(yī)生不能代替患者登頂，甚至也不能保證路線一定正確。尤其當(dāng)前面的道路不清，或很少人走過時(shí)，醫(yī)生和我們一樣迷茫。
所以永遠(yuǎn)有些做研究的“引路人”和敢于嘗試的“探路者”們，他們不斷地嘗試，試圖幫助我們找到下一步的答案。
肺癌三代靶向藥奧希替尼（泰瑞沙）耐藥后怎么辦？很多患者都在焦急期盼前方有人指一條明路。以下將要呈現(xiàn)的20種方案是一些研究者和患者們?cè)趭W希替尼耐藥之路上的一些公開探索，有些僅僅是個(gè)人的嘗試經(jīng)驗(yàn)，甚至個(gè)別還只是體外細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
對(duì)號(hào)入座前，先記住方法論！
1.務(wù)必重視再次活檢。
奧希替尼的耐藥機(jī)制有很多種，沒有一個(gè)絕對(duì)占多數(shù)的機(jī)制,因此沒辦法去參考別人。如果根據(jù)自己的情況選擇治療方案，活檢是獲得更多信息的有效手段。如果可能，組織活檢和血液活檢一起做可能幫助獲得更多信息。
2. 免疫治療仍有機(jī)會(huì)。
經(jīng)歷多線靶向治療、化療后，腫瘤組織的PD-L1表達(dá)可能會(huì)提高， PD-L1高表達(dá)患者仍可能從免疫治療中繼續(xù)獲益。
3. 多靶點(diǎn)靶向藥物作為選擇之一。
例如，安羅替尼（已獲批的國(guó)產(chǎn)抗血管生成抑制劑）作為晚期肺癌三線治療方案的獲批，沒有具體要求患者此前的基因突變狀態(tài)以及此前的治療方式，按照適應(yīng)癥來說二線奧希替尼治療耐藥后，作為三線治療選擇是在適應(yīng)癥范圍內(nèi)。
4. 化療永遠(yuǎn)是選擇之一。
當(dāng)疾病快速進(jìn)展或癥狀明顯時(shí)，化療可控制病情快速進(jìn)展，至少能為嘗試其他試驗(yàn)性治療方案爭(zhēng)取時(shí)間。
20道耐藥后大菜，開席！
2015年11月奧希替尼在美國(guó)獲批上市，2017年3月國(guó)內(nèi)獲批上市，幾年之間，雖然對(duì)耐藥之后的具體方案還未定，但研究者們對(duì)耐藥后的腫瘤細(xì)胞的逃脫路線了解不少，并在一些路線上做了測(cè)試。
目前，腫瘤細(xì)胞針對(duì)奧希替尼“進(jìn)化”出的路線，主要分兩類：
·原有的EGFR基因發(fā)生新的突變，導(dǎo)致奧希替尼不再有效，這種叫做EGFR依賴性耐藥；
·腫瘤出現(xiàn)新的增長(zhǎng)途徑，包括產(chǎn)生其它新的突變（如HER2/BRAF）、新的生長(zhǎng)通路等，稱為EGFR非依賴性耐藥。
依賴性耐藥——EGFR發(fā)生新的突變
EGFR變異類型包括：
① EGFR基因突變（如C797S）
② EGFR基因擴(kuò)增或缺失
1. C797S突變
C797S突變是最常觀察到的繼發(fā)性EGFR突變，也叫做EGFR C797S。這個(gè)位點(diǎn)的突變可能直接導(dǎo)致奧希替尼藥物無法與EGFR突變結(jié)合，從而出現(xiàn)耐藥，以下介紹4種應(yīng)對(duì)方案。
應(yīng)對(duì)：
a. 奧希替尼 吉非替尼（或其它一代靶向藥物）
研究發(fā)現(xiàn)，通常EGFR C797S突變對(duì)一代靶向藥物敏感，奧希替尼耐藥后可能出現(xiàn)T790M突變合并C797S突變。
如右上放大鏡里的橘黃色
但問題來了，C797S突變和T790M的突變有兩種形態(tài)，一種為順式（cis），一種為反式（trans）。什么意思呢？
順式：一條正常的染色體上出現(xiàn)EGFR突變，然后在同一條染色體上繼續(xù)出現(xiàn)EGFR T790M突變，然后還是同一條染色體上又出現(xiàn)了EGFR C797S突變，一條路順下來。
反式：一條正常的染色體上出現(xiàn)EGFR突變，然后在同一條染色體上繼續(xù)出現(xiàn)EGFR T790M突變，但隨后卻在同一對(duì)的另一條染色體上出現(xiàn)C797S突變，此為反式。
如果突變?yōu)榉词?，則奧希替尼聯(lián)合一代靶向藥方案是一種選擇。但如果兩個(gè)突變?yōu)轫樖酵蛔?，那患者可能?duì)一、二、三代靶向藥物都已經(jīng)耐藥了。
首個(gè)全球采用這種療法的病例來自澳大利亞的一份醫(yī)生報(bào)告：
1名奧希替尼耐藥患者，通過液體DNA活檢發(fā)現(xiàn)有T790M和C797S反式突變，隨即患者接受了奧希替尼 吉非替尼聯(lián)合治療，治療2周內(nèi)患者的臨床情況明顯緩解，且血漿內(nèi)C797S突變的水平也明顯下降。
但患者血液中Exon19缺失突變和T790M水平卻持續(xù)上升，最終患者在聯(lián)合治療6周后疾病進(jìn)展過世，治療過程中，并未觀察到患者的不良反應(yīng)問題。在國(guó)內(nèi)也有一些患友采用這種方法應(yīng)對(duì)奧細(xì)膩耐藥后問題，但具體的療效沒有臨床報(bào)道。
b. EAI045 西妥昔單抗（愛必妥）
2017年著名雜志《Nature》發(fā)表研究顯示：在動(dòng)物試驗(yàn)研究中，觀察到EAI045 西妥昔單抗方案針對(duì)EGFR L858R，T790M及C797S三突變的動(dòng)物模型具有抗腫瘤療效，具體在人體的臨床效果還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。
c. Brigatinib（Alunbrig） 西妥昔單抗/ 帕尼單抗（維克替比）
2017年，《Nature Communication》雜志發(fā)表研究顯示：肺癌ALK靶向藥Brigatinib無論在體外細(xì)胞試驗(yàn)還是動(dòng)物模型中，對(duì)EGFR三突變（Exon19del/T790M/C797S）都具有抑制效果，并在聯(lián)合EGFR抑制劑西妥昔單抗或帕尼單抗后，抑制腫瘤活性增強(qiáng)，成為臨床可嘗試的一個(gè)治療方案。不過目前尚無公開報(bào)道臨床應(yīng)用案例。
d. 其它EGFR基因突變
其他目前發(fā)現(xiàn)的奧希替尼后出現(xiàn)的耐藥EGFR突變還有如G796D/S/R，G796S/R，L792F/Y/H，C797S/G、L781Q等
應(yīng)對(duì)：
目前尚無針對(duì)性的靶向藥物應(yīng)對(duì)方法。
2. EGFR擴(kuò)增及缺失
在一些奧希替尼耐藥患者中，同樣觀察到EGFR exon19缺失突變及野生型的基因擴(kuò)增，發(fā)生率4%-35%不等，同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)奧希替尼耐藥的腫瘤細(xì)胞EGFR蛋白低表達(dá)狀態(tài)（缺失）。
應(yīng)對(duì)：
a. Rociletinib（三代靶向藥） 愛必妥或阿法替尼（吉泰瑞） 愛必妥
針對(duì)EGFR擴(kuò)增情況，有報(bào)道認(rèn)為Rociletinib（三代靶向藥） 愛必妥或阿法替尼（吉泰瑞） 愛必妥可能對(duì)EGFR基因野生型擴(kuò)增導(dǎo)致的耐藥有效。
b. Navitoclax (ABT-263)
Navitoclax (ABT-263)是BCL-2家族的抑制劑，在體外細(xì)胞試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)奧希替尼類藥物逐漸不敏感的腫瘤細(xì)胞，該藥具有能增強(qiáng)這些抑制劑活性的作用。但目前尚無臨床數(shù)據(jù)報(bào)道。目前正有一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)，采用Navitoclax聯(lián)合奧希替尼治療EGFR靶向藥物耐藥的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NCT02520778）。
非EGFR依賴性耐藥——
腫瘤發(fā)生了EGFR之外的其它變化
非EGFR依賴性耐藥是指EGFR基因以外，出現(xiàn)新的基因突變或旁路激活等改變。比如各種各樣的旁路耐藥機(jī)制（bypass resistance mechanisms），如HER-2、MET等。
1. ERBB2（HER-2）擴(kuò)增：
最常見的旁路機(jī)制是ERBB2擴(kuò)增，約占各種靶向藥物耐藥的10%~15%。
應(yīng)對(duì)：
T-DM1（Trastuzumab emtansine ，Kadcyla） 奧希替尼
T-DM1是獲批用于乳腺癌的抗耦聯(lián)物藥物，目前僅僅在動(dòng)物模型中顯示，T-DM1聯(lián)合奧希替尼可能針對(duì)HER2擴(kuò)增所致的奧希替尼耐藥有效。但尚無有效的臨床證據(jù)證實(shí)在伴發(fā)ERBB2擴(kuò)增的人群中加用HER-2靶向藥能改善療效。
2. MET擴(kuò)增：
MET擴(kuò)增見于不足5%的耐藥患者。MET擴(kuò)增是目前肺癌靶向藥物研究比較熱門的靶點(diǎn)，迄今為止，尚無特異性針對(duì)MET擴(kuò)增耐藥的針對(duì)性靶向藥物上市，但已有少數(shù)個(gè)案和研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，在此類人群中，聯(lián)用EGFR TKI和MET抑制劑可以獲得更好的治療效果，以下有5種嘗試。
應(yīng)對(duì)：
a. 奧希替尼 克唑替尼
該組合療法有1例公開報(bào)道患者案例，患者是1名41歲男性患者，最初診斷為IV期非小細(xì)胞肺癌（腺癌），發(fā)現(xiàn)時(shí)為右肺腫塊伴胸腔內(nèi)外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
患者的治療經(jīng)歷，經(jīng)歷6種治療方案（包括：厄洛替尼*20個(gè)月，Rociletinib*13個(gè)月，卡鉑 培美曲塞*7個(gè)月，厄洛替尼 培美曲塞*1周期，奧希替尼*6個(gè)月，奧希替尼 克唑替尼*6個(gè)月，整個(gè)過程約52個(gè)月，結(jié)局未知）
在報(bào)道的最后一次治療中，經(jīng)過網(wǎng)膜活檢，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)EGFR基因 L858R和K806I依然存在，但T790M突變消失，MET擴(kuò)增明顯。患者開始接受奧希替尼 克唑替尼聯(lián)合治療，患者的腹水和腹腔轉(zhuǎn)移情況一度消失，治療4個(gè)月時(shí)，一度出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物CEA上市，經(jīng)過克唑替尼加量（每日2次，每次200mg加至每次250mg），6個(gè)月后，全身和腦部的腫瘤病灶維持穩(wěn)定。
b. 奧希替尼 Savolitinib (Volitinib，沃利替尼)
Savolitinib是和黃醫(yī)藥與阿斯利康合作開發(fā)的首創(chuàng)c-MET抑制劑。
奧希替尼 Savolitinib聯(lián)合方案在2017年世界肺癌大會(huì)（18th WCLC）首次報(bào)道，其中有1組數(shù)據(jù)，共有30名患者，這些患者都接受過針對(duì)T790M突變（三代靶向藥物，包括奧希替尼）的治療，患者都出現(xiàn)MET擴(kuò)增。
這些患者在接受奧希替尼 Savolitinib聯(lián)合治療后，中心評(píng)審評(píng)估了25名患者的療效，腫瘤整體緩解率（ORR）為28%（當(dāng)?shù)卦u(píng)估30名患者，ORR 33%），有7名患者疾病穩(wěn)定（疾病控制率DCR可達(dá)80%），緩解維持時(shí)間在2.2個(gè)月-9.6個(gè)月不等。
這可能是目前能找到的針對(duì)MET擴(kuò)增型耐藥治療的患者數(shù)量最大的臨床研究。
c. 奧希替尼 SGX523
SGX523也是一種c-MET抑制劑，動(dòng)物模型中顯示該聯(lián)合療法能控制腫瘤生長(zhǎng)。
d. 克唑替尼
有1例病案報(bào)道。患者為1名73歲女性，診斷為IV期非小細(xì)胞肺癌（腺癌），基因檢測(cè)為19號(hào)外顯子缺失突變。
患者在厄洛替尼治療及化療治療進(jìn)展后，接受了活檢發(fā)現(xiàn)T790M突變，加入奧希替尼的臨床試驗(yàn)（AURA2研究），獲得部分緩解（PR），維持9個(gè)月。
患者接受再次活檢發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)MET擴(kuò)增，且T790M突變?cè)趭W希替尼治療后明顯減少。隨及患者接受單藥克唑替尼治療，在開始14天內(nèi)，患者氣短等癥狀明顯緩解，1個(gè)月后檢查腫瘤穩(wěn)定，但在治療6周后患者因?yàn)閲?yán)重下肢水腫和乏力暫停用藥。
在癥狀緩解后，因奧希替尼那時(shí)在美國(guó)上市，她開始接受奧希替尼（每天40mg） 克唑替尼（每天1次250mg）治療，但該組合僅治療1周，患者癥狀持續(xù)惡化，隨后拒絕任何治療后過世。
e. Capmatinib 阿法替尼
Capmatinib是一種c-MET抑制劑，動(dòng)物模型中顯示該聯(lián)合療（同時(shí)針對(duì)c-MET和HER2）能控制腫瘤生長(zhǎng)。
3. 其它耐藥機(jī)制的研究：
旁路機(jī)制，包括BRAF、PIK3CA、KRAS、PTEN丟失、NF-1丟失、CRKL擴(kuò)增；其余基因表達(dá)上調(diào)，包括IGF1R、FGFR、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、MET配體等。
應(yīng)對(duì)：
a. 奧希替尼 Encorafenib（BRAF抑制劑）
Encorafenib是一款還未上市的BRAF抑制劑，目前已上市的BRAF抑制劑包括達(dá)拉非尼（Tafinlar）和維莫非尼（佐博伏）。
關(guān)于該組合方案，有1例公開發(fā)表的來自臺(tái)灣的臨床報(bào)道，患者是42歲男性，在2010年針對(duì)為IV期非小細(xì)胞肺癌（腺癌），由于多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，接受了局部姑息性放療，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)21號(hào)外顯子突變（L858R突變）。
患者先后接受了培美曲塞 順鉑，厄洛替尼，吉非替尼，吉西他濱4種治療，直至2014年，疾病進(jìn)展，再次活檢發(fā)現(xiàn)19號(hào)外顯子和T790M突變，隨機(jī)加入奧希替尼臨床試驗(yàn)，腫瘤部分緩解（PR），疾病維持13個(gè)月。
再次活檢發(fā)現(xiàn)，腫瘤的突變變成了“19號(hào)外顯子 T790M BRAF V600E”三突變，但可惜患者在疾病進(jìn)展后1個(gè)月過世，未接受BRAF抑制劑治療。只是取出患者胸腔積液里的細(xì)胞，進(jìn)行體外培養(yǎng)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，奧希替尼 Encorafenib針對(duì)這類耐藥細(xì)胞具有抑制作用。
盡管許多旁路通路的激活尚無針對(duì)有效的治療方案，但是其并常常以一種伴隨突變的形式伴隨著T790M出現(xiàn)，進(jìn)而可能影響著Osimertinib的療效，通常的選擇方案都是奧希替尼聯(lián)合使用例如：
·針對(duì)KRAS突變采用奧希替尼 曲美替尼（Trametinib）或奧希替尼 司美替尼（Selumetinib）等。
·針對(duì)SFK/FAK通路激活，采用奧希替尼聯(lián)合SFK抑制劑（PP2, 達(dá)沙替尼/dasatinib, 伯舒替尼/bosutinib 及saracatinib）或FAK抑制劑（PF573228）；
·針對(duì)Hedgedog通路活化，采用奧希替尼 Sonidegib（商品名：Odomzo）方案。
·針對(duì)EPHA2表達(dá)耐藥，ALW-II-41-27在體外細(xì)胞試驗(yàn)中證實(shí)有一定抑制效果。
但目前以上方案都尚處于體外細(xì)胞試驗(yàn)階段或動(dòng)物模型研究階段，臨床具體用在患者身上的療效還沒有報(bào)道。
今年即將在6月初舉行的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，青島中心醫(yī)院的醫(yī)生團(tuán)隊(duì)報(bào)道了11名奧希替尼治療進(jìn)展后的患者的突變及治療情況。
他們發(fā)現(xiàn)，在奧希替尼治療耐藥后，所有11名患者均保留原有EGFR 19或L858R突變，還有8名患者保留原T790M突變，6名患者出現(xiàn)EGFR 19del或L858R突變 T790M C797S 和/或 C797G三突變。
治療情況：
·3名T790M突變丟失的患者重新使用吉非替尼，1名維持穩(wěn)定3個(gè)月，2名剛開始治療，效果未知；
·1名患者在EGFR 19 del T790M c797G突變基礎(chǔ)上還發(fā)現(xiàn)EML4-ALK基因融合，服用了1個(gè)月克唑替尼治療無效進(jìn)展，改為Brigatinib 西妥昔單抗治療，2個(gè)月后腫瘤部分緩解。
·2名患者因腫瘤進(jìn)展過世。
·還有5名患者后續(xù)接受化療或者支持治療，仍在隨訪中。
非小變成小細(xì)胞肺癌了！
是的，沒錯(cuò)。在奧希替尼治療后，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化耐藥在臨床的報(bào)道中也不算少見，其他一代、二代靶向藥物中也可能出現(xiàn)這類耐藥。
在這些細(xì)胞中，出現(xiàn)RB活性丟失、TP53活性丟失等小細(xì)胞肺癌的特征性改變，盡管這些細(xì)胞仍保留有原始的EGFR突變，但表達(dá)水平卻出現(xiàn)了不同程度的下降，這暗示采用針對(duì)EGFR突變的治療可能已經(jīng)不會(huì)起效了。通常的治療方案是采用針對(duì)小細(xì)胞肺癌的化療方案如依托泊苷或含鉑的化療。
應(yīng)對(duì)：
依托泊苷 卡鉑
針對(duì)奧希替尼耐藥后的小細(xì)胞轉(zhuǎn)化，韓國(guó)和國(guó)內(nèi)一共3名患者的臨床報(bào)道都不約而同地為患者進(jìn)行了卡鉑 依托泊甘的化療方案，且病情都得到一定控制。3名患者情況分別如下：
案例1:
57歲女性患者，初診為IVA期非小細(xì)胞肺癌（腺癌），確診攜帶21號(hào)外顯子（L858R）突變，先后接受厄洛替尼*12個(gè)月，因活檢發(fā)現(xiàn)T790M突變，接受奧希替尼*14個(gè)月治療。
由于疾病快速進(jìn)展，重新進(jìn)行肺部活檢，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，并且有EGFR 21號(hào)外顯子突變和EGFR基因擴(kuò)增，T790M突變消失。
隨及患者改用卡鉑 依托泊苷化療，2周期后患者的腫瘤明顯縮小（PR），癥狀也明顯緩解，后續(xù)結(jié)局未知。
案例2:
58歲女性患者，肺癌切除術(shù)后2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。一開始患者基因檢測(cè)顯示EGFR突變?yōu)橐吧?，也就是沒有突變。但仍先后接受阿法替尼*9個(gè)月，厄洛替尼*24個(gè)月治療，再次活檢發(fā)現(xiàn)有19號(hào)外顯子 T790M突變，遂加入臨床試驗(yàn)接受奧希替尼治療，維持18個(gè)月。
進(jìn)展后發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，EGFR 19號(hào)外顯子突變?nèi)匀淮嬖冢玊790M突變消失?；颊呓邮芸ㄣK 依托泊苷化療后腫瘤部分緩解（PR），后續(xù)結(jié)局未知。
案例3
很神奇的中國(guó)患者。52歲女性，最初在2014年5月發(fā)現(xiàn)右上肺2cm大小腫塊，隨機(jī)接受肺葉切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃，術(shù)后確診為IIIA期肺癌（腺癌），患者在術(shù)后接受2個(gè)周期的吉西他濱 順鉑方案后，發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，懷疑復(fù)發(fā)。
2014年9月，患者開始厄洛替尼治療，腫瘤部分緩解（PR），維持11個(gè)月。2015年8月，疾病進(jìn)展，由于無法直接活檢，進(jìn)行血液的液體ctDNA檢測(cè)，并未發(fā)現(xiàn)19號(hào)外顯子或T790M突變，患者接受了2個(gè)周期培美曲塞 奈達(dá)鉑化療，疾病很快進(jìn)展，然后換成多西他賽 貝伐單抗，仍然進(jìn)展。
2015年12月，患者開始嘗試奧希替尼，結(jié)果癥狀明顯患者，腫瘤明顯縮小（PR），療效維持約5個(gè)月。
2016年5月，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)肝臟新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，活檢發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)19號(hào)外顯子突變，無T790M突變?；颊唠S及在原來奧希替尼基礎(chǔ)上加用卡鉑 依托泊苷化療，2個(gè)周期治療后，顯示肝部病灶略縮小，但是還是未達(dá)到部分緩解（PR），至文章發(fā)表時(shí)患者仍在隨訪，結(jié)局未知。
同樣是在即將召開的ASCO年會(huì)上，美國(guó)團(tuán)隊(duì)醫(yī)生報(bào)道了50名發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者。其中，有9名患者是在接受奧希替尼治療后發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化。
在這50名患者中，最常用的治療方案為鉑類 依托泊苷化療（35名），報(bào)道的臨床緩解率（cRR）51%，中位腫瘤無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為2.8個(gè)月。20名患者還在發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化后接受過紫杉醇類化療方案（可能在鉑類化療后），臨床緩解率為（cRR）50%，中位腫瘤無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為3.1個(gè)月，而有15名患者接受免疫治療（其中6名接受Nivolumab Ipilimumab聯(lián)合免疫），沒有1名患者腫瘤緩解?；颊邚某霈F(xiàn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化開始，中位的生存時(shí)間（OS）為10.9個(gè)月（95% CI： 7.3-13.8個(gè)月）。
還有一只稻草：免疫治療
免疫治療近些年可謂肺癌治療“萬金油”級(jí)別的王牌， 但前期的研究顯示，它對(duì)有驅(qū)動(dòng)突變（EGFR/ALK）的肺癌患者卻可能不適用，接受免疫治療的效果實(shí)際可能不如化療。
但是，研究者和患者們從未放棄過嘗試，在奧希替尼耐藥后進(jìn)行免疫治療，不管是單用還是聯(lián)化療，聯(lián)靶向，都有相關(guān)臨床試驗(yàn)，也已經(jīng)有部分臨床數(shù)據(jù)披露。
應(yīng)對(duì)：
a. 奧希替尼 Durvalumab（Imfinzi，PD-L1抑制劑）
很多人想了解針對(duì)一代靶向藥物耐藥后，采用靶向聯(lián)合免疫方案，是不是會(huì)增強(qiáng)療效？但結(jié)果是——療效沒有明顯增強(qiáng)，嚴(yán)重副作用卻增加。
在Ⅰ期TATTON研究的初步結(jié)果顯示，奧希替尼聯(lián)合 durvalumab，治療EGFR T790M突變的非小細(xì)胞肺癌患者中獲得腫瘤整體緩解率（ORR）為57% 。但是患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺病的發(fā)生率比兩個(gè)藥單獨(dú)使用上升數(shù)倍，這個(gè)聯(lián)用方案隨機(jī)棄用，連3期臨床試驗(yàn)也被停止。
b. 單藥Durvalumab
2018年3月，《柳葉刀腫瘤（The Lancet Oncology）》雜志在線發(fā)表了ATLANTIC研究（NCT02087423）結(jié)果，這是Durvalumab單藥作為非小細(xì)胞肺癌3線及以上療法的一個(gè)臨床試驗(yàn)。
這個(gè)研究中比較特別的是，有一部分EGFR或ALK基因突變陽性的患者，他們都是在接受化療及至少1種靶向藥物治療后進(jìn)展的。
結(jié)果顯示采用單藥Durvalumab（10mg/kg，每2周1次）治療，腫瘤細(xì)胞不同PD-L1表達(dá)水平下，患者的緩解率不同。
28名PD-L1表達(dá)比例不足25%的患者中，腫瘤整體緩解率（ORR）為3.6%，1名患者部分緩解。但是74名PD-L1表達(dá)比例≥25%，緩解率（ORR）達(dá)12.2%，治療6個(gè)月后疾病控制率為20.3%。
不過這個(gè)臨床試驗(yàn)中，并沒有明確說這些EGFR陽性突變的患者中，有沒有接受過奧希替尼治療的患者。這個(gè)試驗(yàn)僅僅只能一個(gè)參考，或許可能，如果患者在奧希替尼耐藥之后，檢查腫瘤細(xì)胞PD-L1高表達(dá)性耐藥，免疫治療或許是一種選擇。
國(guó)產(chǎn)藥物：多靶點(diǎn)靶向藥也能嘗試！
多靶點(diǎn)的靶向藥物可以針對(duì)很多靶點(diǎn)進(jìn)行抑制，并且無需進(jìn)行基因檢測(cè)。
就在本月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式批準(zhǔn)鹽酸安羅替尼（?？删S）用于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的三線治療。這是目前國(guó)內(nèi)外首個(gè)用于肺癌治療的口服多靶點(diǎn)靶向藥物。
鹽酸安羅替尼（AL3818，Anlotinib，商品名：福可維，F(xiàn)OCUS V）是一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。
還是今年即將召開的（ASCO）年會(huì)，國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)將公布ALTER 0303研究結(jié)果中，安羅替尼對(duì)比的安慰劑對(duì)照?？偵嫫谘娱L(zhǎng)3.33個(gè)月，無進(jìn)展生存期延長(zhǎng)3.97個(gè)月，腫瘤緩解率和控制率均有顯著提高。
這個(gè)臨床試驗(yàn)中，有一部分患者是EGFR突變陽性患者（93名分入安羅替尼組，45名分入安慰劑對(duì)照組），其中有10名患者接受過奧希替尼治療耐藥，7名接受安羅替尼治療，3名患者接受安慰劑對(duì)照治療，結(jié)果顯示安羅替尼治療患者的中位無進(jìn)展生存期有延長(zhǎng)（4.0個(gè)月 vs 0.40個(gè)月，P= 0.0076, HR = 0.108），中位生存期（OS）也明顯延長(zhǎng)（10.1個(gè)月vs 2.20個(gè)月，P= 0.03, HR = 0.071） 。
需要指出的是，以上很多探索都是奧希替尼作為T790M耐藥突變后的探索。隨著今年美國(guó)奧希替尼在非小細(xì)胞肺癌一線治療方案的獲批， 由于可能耐藥機(jī)制不同，耐藥之后的治療探索更是需要更多的研究和嘗試。
登山路上，有時(shí)我們以為山窮水盡時(shí)，也可能是豁然開朗。
是繼續(xù)與之攀登，至死方休？
還是與自己和解，體面結(jié)束旅行？
結(jié)果沒有對(duì)錯(cuò)，選擇本身已是成功。
為讓大家更加清楚EGFR突變用藥的完整歷程，我們也專門制作了一個(gè)大型樹狀圖，有需要可點(diǎn)擊原文鏈接。
樹狀圖部分截取
附EGFR突變非小細(xì)胞肺癌治療腦圖，點(diǎn)擊閱讀
參考資料：
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